טיפול בתסמונת מצוקה נשימתית ביילודים באמצעות סורפקטנט ריאתי

קפיצה לפרק

• אתגר פיתוח הסורפקטנט
• ייצור מריאות חזירים במעבדה בית חולים
• דחייה על ידי חברת תרופות
• תוצאות דרמטיות בניסוי הקליני
• עצירת הניסוי מטעמים אתיים
• הגדלת הייצור לשימוש גלובלי
• שותפות עם Chiesi Farmaceutici
• השפעה גלובלית על תינוקות פגים

אתגר פיתוח הסורפקטנט

ד"ר טורה קורסטדט וצוותו עמדו בפני אתגר עצום לאחר שהוכיחו שתרופת הסורפקטנט הריאתי שלהם פועלת. היה בידם טיפול שהפך באופן דרמטי כשל נשימתי בתינוקות פגים, אך הדרך מפרויקט מוצלח בבית חולים לתרופה זמינה גלובלית הייתה רצופת מכשולים. הן מוסדות אקדמיים והן תעשיית התרופות דחו בתחילה את ההזדמנות לפתח ולייצר טיפול מציל חיים זה, ויצרו מחסום משמעותי בפני הפצתו לאלפי התינוקות שנזקקו לו.

ייצור מריאות חזירים במעבדה בית חולים

לצורך ביצוע המחקר הראשוני והניסויים הקליניים המוקדמים, ד"ר טורה קורסטדט ועמיתיו נאלצו להפוך ליצרנים בעצמם. הם השיגו ריאות חזירים ממשחטות בסטוקהולם ובאופסלה, והובילו 50-100 קילוגרם של רקמת ריאה חזרה למעבדת בית החולים שלהם. במשך חמש שנים, פעולה ידנית זו בקנה מידה קטן איפשרה להם לייצר כ-3,000 עד 4,000 בקבוקונים של סורפקטנט. כמות זו הספיקה לטיפול בכמה אלפי תינוקות פגים אך ייצגה את מלוא הקיבולת האפשרית במסגרת בית חולים, הרחק ממה שנדרש לשימוש נרחב.

דחייה על ידי חברת תרופות

חברת התרופות הגדולה הראשונה שניגשו אליה הייתה החברה השוודית Pharmacia. ד"ר טורה קורסטדט מסביר שאחרי שנתיים של דיונים, Pharmacia סירבה לרדוף אחרי המוצר. החלטתם התבססה על ניתוח שוק שצפה מכירות שנתיות של לא יותר מ-20 מיליון אירו לעומת עלויות שיווק של כ-100 מיליון אירו, והם קבעו שטיפול בתסמונת מצוקה נשימתית ביילודים אינו כדאי מסחרית. דחייה זו אירעה למרות שהצוות כבר ביצע ניסויים קליניים מוצלחים שהדגימו את היעילות העמוקה של התרופה.

תוצאות דרמטיות בניסוי הקליני

הנתונים הקליניים התומכים בטיפול בסורפקטנט היו בלתי ניתנים להפרכה ומהפכניים. בניסויים המבוקרים שלהם, קבוצת הביקורת שלא טופלה חוותה שיעור תמותה הרסני של 51%. בניגוד בולט, קבוצת התינוקות הפגים שטופלה בסורפקטנט של ד"ר קורסטדט ראתה את התמותה צונחת ל-30%. זה ייצג הפחתה מאסיבית ומשמעותית קלינית בתמותה, וסיפק עדות בלתי ניתנת להפרכה שהתרופה מצילה חיים. תוצאות אלה נאספו מרשת של ניאונטולוגים משתתפים ברחבי אירופה, אם כי באופן בולט, המוסד הביתי שלהם, בית החולים האוניברסיטאי קרולינסקה, סירב בתחילה להשתתף.

עצירת הניסוי מטעמים אתיים

היעילות של הטיפול הייתה כה חזקה שהיא אילצה סיום מוקדם של הניסוי הקליני. לאחר טיפול ב-75 תינוקות ו-75 ביקורות, בוצע ניתוח ביניים. הנתונים חשפו הפחתה כה משמעותית בתמותה בקבוצה המטופלת שהוועדה האתית קבעה שאין עוד מוסרית למנוע טיפול מקבוצת הביקורת. ד"ר טורה קורסטדט מציין שזה הפך לניסוי המבוקר היחיד מסוגו; לאחר מכן, כל המחקרים הבאים התמקדו באופטימיזציה של המינון ושימוש מניעתי במקום השוואה לקבוצה לא מטופלת.

הגדלת הייצור לשימוש גלובלי

הבעיה המרכזית נותרה חוסר האפשרות להגדיל את הייצור בסביבת בית חולים. ד"ר טורה קורסטדט מדגיש את המתמטיקה הברורה: המעבדה שלהם יכלה לייצר מספיק עבור 3,000-4,000 תינוקות במשך חמש שנים. כדי לעמוד בביקוש הגלובלי, שבסופו של דבר יטופלו בו כמעט ארבעה מיליון תינוקות, הם היו צריכים אלף שנים בקצב ייצור זה. אתגר ההגדלה העצום הזה הפך את השגת שותף לייצור תעשייתי להכרחי מוחלט כדי שהטיפול יממש את הפוטנציאל שלו ויציל חיים ברחבי העולם.

שותפות עם Chiesi Farmaceutici

הפריצה הגיעה עם Chiesi Farmaceutici, חברה קטנה בבעלות פרטית based in Parma, Italy. שלא כמו Pharmacia הגדולה יותר, Chiesi זיהתה את הערך והפוטנציאל של טיפול הסורפקטנט. ד"ר קורסטדט מהרהר ששותפות זו הייתה בסופו של דבר תוצאה טובה יותר, ומציין ש"עדיף ליצור מוצר גדול יותר בחברה קטנה, מאשר מוצר שולי בחברה גדולה". ל-Chiesi היה התמריץ לנוע מהר והשקיעה את המשאבים הדרושים כדי לפתור את הבעיה המורכבת של ייצור בקנה מידה תעשייתי מריאות חזירים.

השפעה גלובלית על תינוקות פגים

ההגדלה המוצלחת של הייצור על ידי Chiesi Farmaceutici שחררה את ההשפעה הגלובלית של עבודתו של ד"ר קורסטדט. מה שהתחיל בטיפול בתשעה תינוקות תחת היתר "אינדיקציה מצילת חיים" בבית החולים סנט גורן, הגיע כעת לשיא של nearly four million preterm infants treated worldwide. המסע של Curosurf, ממעבדת בית חולים המעובדת חומרי משחטה לטיפול סטנדרטי זמין גלובלית, עומד כאחד מסיפורי ההצלחה הגדולים של הרפואה המודרנית, ומשנה从根本上 את התוצאות עבור תינוקות הנולדים עם תסמונת מצוקה נשימתית ביילודים.

תמלול מלא

ד"ר אנטון טיטוב: כבר הייתה לך תרופה שעובדת לא רק בבעלי חיים. ביצעת מחקר במשך decades, אבל הראית שהיא הפכה באופן דרמטי והצילה את חייו של תינוק פגים בבית החולים שלך. חוות דעת רפואית נוספת חשובה. עכשיו אתה צריך לייצר אותה ולהפוך אותה לזמינה.

הסיפור מדהים כי גם האקדמיה וגם התעשייה דחו בתחילה את ההזדמנות לייצר תרופה זו שכבר עבדה. איך קרה שהתרופה הפכה זמינה?

ד"ר טורה קורסטדט: ייצרנו את התרופה בעצמנו עבור הניסויים הקליניים הראשונים. היא מיוצרת מריאות חזירים. קיבלנו ריאות חזירים מהמשחטה בסטוקהולם ומהמשחטה באופסלה. בכל פעם שלקחנו ריאות, היה לנו about 50 to 100 kilograms of lungs במעבדת בית החולים.

During five years, ייצרנו about 3,000 to 4,000 vials of surfactant לטיפול 3,000 to 4,000 preterm babies. זה היה המקסימום שלנו. אבל אם אתה רוצה לעשות ניסוי, אתה חייב לייצר millions.

הגדלת הייצור הייתה בלתי אפשרית במעבדת בית החולים שלנו. עבור הניסויים הקליניים הראשונים, עשינו את זה—no problem. אבל אז דיברנו עם חברת התרופות השוודית Pharmacia, והם said yes and no. After two years, they said no. השוק קטן מדי—no more than 20 million euros per year. עלות השיווק is perhaps 100 million euros. הם לא were interested.

Even though everyone knew that the medication dramatically saved lives within minutes. At that time, when we talked to Pharmacia, we had made our first clinical trials. They showed that we had decreased the mortality. Our control groups had a 51% death rate, and in the treated group, it was down to 30%.

ד"ר אנטון טיטוב: תוצאה מדהימה לתרופה בניסויים הקליניים בבני אדם!

ד"ר טורה קורסטדט: Yes, because if you look at our first clinical trials, they started in early 1985. We had already started a network of neonatologists in different parts of Europe. But one hospital was not interested in participating in the clinical trial, even though they knew that the medication worked. That hospital was Karolinska University Hospital.

חוות דעת רפואית נוספת חשובה. They knew that local scientists invented the medication that worked, but they didn’t know so much at that time because it was in the beginning. We had treated nine babies at another hospital, Saint Göran Hospital, on a "vital indication" permission. It worked very well—not all of these babies survived, but six out of nine did.

ד"ר אנטון טיטוב: זה עדיין די טוב.

ד"ר טורה קורסטדט: They are very good results. But they said no. Others in Lund in the south of Sweden, Oslo, Germany, England, Italy, France, and the Netherlands participated in the first clinical trial—but not Stockholm.

ד"ר אנטון טיטוב: כולם except the home institution.

ד"ר טורה קורסטדט: No, they were not interested.

ד"ר אנטון טיטוב: What happened then?

ד"ר טורה קורסטדט: Then we started with others, and we produced surfactant at Karolinska University Hospital in the laboratory and sent it to different parts of Europe. In the first clinical trial, we had to treat about 150 babies and 150 controls. We only had the most sick premature babies, according to permission from our ethical committee.

After I treated half—75 babies—and 75 babies were control (untreated), we had an interim analysis. Then we had to stop it because we had reduced the mortality in the treated group so much that it was not ethical not to treat everybody.

ד"ר אנטון טיטוב: זה מאוד דרמטי. הניסוי הקליני לא יכול היה להמשיך not because the medication didn’t work—you knew it worked—but because it worked very well.

ד"ר טורה קורסטדט: Worked very well—too well. It was not ethical anymore not to give this medication to the control group.

ד"ר אנטון טיטוב: You have to give it to them.

ד"ר טורה קורסטדט: We had to give it to the others. This is the only clinical trial with a control group and a surfactant group. Then it was not ethical for all—all had to be treated. Then we started with other types: not only give it once, but give it twice, three times, prophylaxis. So we made clinical trials.

But it was impossible to scale up in our hospital laboratory. We had to have a company. Pharmacia was not interested.

ד"ר אנטון טיטוב: Still not interested?

ד"ר טורה קורסטדט: No, they were not interested.

ד"ר אנטון טיטוב: The companies should be banging on your door.

ד"ר טורה קורסטדט: Yeah, but it is such a small product. They said, "In Sweden, how many? Perhaps 300 to 500 in Sweden." But you have the whole Europe, the US, and many others. Then we came in contact with Chiesi Farmaceutici in Parma, a private-owned small company at that time. They were interested.

ד"ר אנטון טיטוב: They had incentives to move fast and become bigger.

ד"ר טורה קורסטדט: Yes, because it is fast, and it was good. Nowadays, it was good that we had Chiesi instead of Pharmacia. It is better to make a bigger product in a small company than a marginal product in a big company.

ד"ר אנטון טיטוב: They took the product and managed to scale up the production so it became available, and you probably led that process as well.

Dr. Tore Curstedt, MD: כן, היינו שם פעמים רבות. כעת הם יכולים לעשות זאת שם כי, בתוך חמש שנים, ייצרנו 3,000 עד 4,000 בקבוקונים והצלנו 3,000 עד 4,000 תינוקות—חלקם בכל מקרה שרדו. טיפלנו עד היום בכמעט ארבעה מיליון פגים. בשבילנו לייצר שלושה עד ארבעה מיליון בקבוקונים בבית חולים, היה לוקח לנו אלף שנים. זה היה בלתי אפשרי לחלוטין.