טיפולים קיימים ומתפתחים לגידולים נוירואנדוקריניים מתקדמים של הריאה: מדריך מקיף למטופל

תוכן עניינים

• מבוא: הבנת גידולים נוירואנדוקריניים של הריאה
• סיווג וסוגי הגידולים
• אפשרויות טיפול קיימות
• טיפולים מתפתחים וניסיוניים
• אסטרטגיות טיפול משולב
• שיקולים קליניים חשובים
• מקורות מידע

מבוא: הבנת גידולים נוירואנדוקריניים של הריאה

גידולים נוירואנדוקריניים (NETs) של הריאה הם קבוצה מגוונת של סרטנים שמקורם בתאים נוירואנדוקריניים מיוחדים. גידולים אלה מייצגים ספקטרום של מחלות הנעות בין גידולים קרצינואידיים ריאתיים הגדלים באיטיות לצורות אגרסיביות במיוחד כמו סרטן ריאות מסוג תאים קטנים. השכיחות של גידולים קרצינואידיים ריאתיים נמצאת בעלייה, ככל הנראה בשל טכנולוגיות גילוי משופרות ובדיקות סקר מוגברות לסרטן הריאה, עם שיעורים נוכחיים של כ-1.49 מקרים ל-100,000 איש לפי מחקרי מסד הנתונים SEER.

גידולים אלה מהווים 1-2% מכלל מקרי סרטן הריאה ו-20-30% מכלל הגידולים הנוירואנדוקריניים בגוף. העלייה בשכיחות הובילה לשיפור במודעות ולצורך הדחוף ביותר באפשרויות טיפול נוספות לסוג סרטן נדיר זה. מאמר זה יבחן הן טיפולים מבוססים והן טיפולים חדשים ומרגשים המשנים את האופן שבו רופאים מטפלים ב-NETs ריאתיים מתקדמים.

החלטות טיפול במחלה מתקדמת הן מורכבות ותלויות במספר גורמים כולל תסמינים, מצבי בריאות אחרים, ומידת התפשטות הסרטן. בעוד שמחקרים קליניים רבים התמקדו בגידולים נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול, תוצאותיהם מיושמות לרוב גם ב-NETs ריאתיים, ומספקות לרופאים יותר עדויות להנחיית בחירות הטיפול.

סיווג וסוגי הגידולים

גידולים נוירואנדוקריניים של הריאה מסווגים לפי מערכת ארגון הבריאות העולמי (WHO) משנת 2022, המחלקת אותם לקטגוריות של גידולים ממוינים היטב וגידולים ממוינים גרוע. סיווג זה מסייע לרופאים לחזות כיצד הגידול עלול להתנהג וקובע את גישת הטיפול המתאימה ביותר.

גידולים ממוינים היטב כוללים:

• קרצינואיד טיפוסי (NET דרגה 1) - מאופיין בפחות מ-2 מיטוזות (תאים מתחלקים) ל-2 מ"מ² וללא נמק (רקמה מתה)
• קרצינואיד לא טיפוסי (NET דרגה 2) - עם 2-10 מיטוזות ל-2 מ"מ² ו/או נוכחות נמק
• קרצינואידים עם ספירות מיטוזות מוגברות ו/או מדד שגשוג Ki-67 גבוה - מורפולוגיה של קרצינואיד לא טיפוסי עם יותר מ-10 מיטוזות ל-2 מ"מ² ו/או Ki-67 מעל 30%

גידולים ממוינים גרוע (קרצינומות נוירואנדוקריניות) כוללים:

• קרצינומה של הריאה מסוג תאים קטנים - עם יותר מ-10 מיטוזות ל-2 מ"מ² ומורפולוגיה ייחודית של תאים קטנים
• קרצינומה נוירואנדוקרינית של תאים גדולים - עם יותר מ-10 מיטוזות ל-2 מ"מ² ומורפולוגיה של תאים גדולים

מצב חשוב נוסף הוא היפרפלזיה נוירואנדוקרינית ריאתית אידיופתית מפושטת (DIPNECH), הנחשבת למצב טרום-ממאיר שיכול להתרחש alongside גידולים קרצינואידיים ריאתיים או בבידוד.

אפשרויות טיפול קיימות

לחולים עם NETs ריאתיים מתקדמים יש מספר אפשרויות טיפול זמינות, כאשר בחירת הטיפול תלויה במאפייני הגידול, בתסמינים ובגורמים אישיים של המטופל.

אנלוגים לסומטוסטטין (SSA)

אנלוגים לסומטוסטטין (Somatostatin Analogs) נמצאים בשימוש מאז שנות ה-80 לשליטה בתסמינים ונשארים טיפול קו ראשון ב-NETs מתקדמים. תרופות אלה פועלות מכיוון ש-NETs ריאתיים מבטאים קולטן סומטוסטטין 2 (SSTR2) ב-92% מהמקרים, עם הביטוי הגבוה ביותר seen בקרצינואידים טיפוסיים.

בעוד שנתונים פרוספקטיביים ספציפיים בקרצינואידים ריאתיים מוגבלים, עדויות מסוגי NET אחרים מנחות את הטיפול:

• מחקר PROMID הראה עלייה בהישרדות ללא התקדמות עם אוקראוטיד LAR לעומת פלצבו ב-NETs של המעי האמצעי
• מחקר CLARINET הדגים שיפור בהישרדות ללא התקדמות עם לנראוטיד לעומת פלצבו ב-NETs גסטרואנטרופנקראטיים

נתונים ספציפיים לקרצינואידים ריאתיים מגיעים ממחקרים רטרוספקטיביים ומחקר פרוספקטיבי אחד:

• מחקר רטרוספקטיבי של 30 חולים עם NETs ריאתיים גרורתיים הראה שיעור הישרדות כולל של 53% לחמש שנים והישרדות ללא התקדמות של 11 חודשים עם SSA קו ראשון
• סקירה נוספת של 61 חולים חשפה הישרדות כוללת של 58.4 חודשים והישרדות ללא התקדמות של 17.4 חודשים עם SSA קו ראשון
• מחקר הפאזה השלישית האקראי SPINET השווה לנראוטיד לפלצבו, והראה שיפור בהישרדות ללא התקדמות (16.6 לעומת 13.6 חודשים) ושיעור תגובה אובייקטיבי של 14% עם לנראוטיד

יש לציין כי חולים עם קרצינואידים טיפוסיים הראו הישרדות חציונית ללא התקדמות טובה יותר (21.9 חודשים) compared לאלה עם קרצינואידים לא טיפוסיים (14.1 חודשים). הנחיות ה-NCCN (National Comprehensive Cancer Network) ממליצות על SSA כטיפול קו ראשון.

טיפול פפטידי בקרינה רדיונוקלידית (PRRT)

PRRT מייצג התקדמות משמעותית עבור חולים עם גידולים SSTR2-חיוביים. הצורה הנפוצה ביותר היא 177Lu-DOTATATE, שאושרה על ידי ה-FDA ב-2018 עבור NETs גסטרואנטרופנקראטיים based על תוצאות מחקר NETTER-1.

ממצאים מרכזיים ממחקרים קליניים:

• מחקר NETTER-1 הראה שיפור דרמטי בהישרדות ללא התקדמות (לא הושגה לעומת 8.4 חודשים) עם 177Lu-DOTATATE compared לאוקראוטיד במינון גבוה
• ניתוח מעודכן הראה הישרדות כוללת של 48 חודשים לעומת 36.3 חודשים (אם כי לא מובהק סטטיסטית due לחציית חולים בין קבוצות)
• שיעור ההישרדות ללא התקדמות ל-20 חודשים היה 65.2% לעומת 10.8% לטובת קבוצת ה-PRRT

מחקרים ספציפיים בחולי NET ריאתיים מראים תוצאות מבטיחות:

• מחקר הולנדי של 443 חולים (כולל 23 עם NETs סימפוניים) הראה הישרדות חציונית ללא התקדמות של 20 חודשים והישרדות כוללת של 52 חודשים בקבוצת ה-NETs הסימפוניים
• ניתוח רטרוספקטיבי של 25 חולים עם NETs סימפוניים מצא הישרדות חציונית ללא התקדמות של 17 חודשים והישרדות כוללת של 42 חודשים
• סקירה נוספת של 48 חולים הראתה הישרדות חציונית ללא התקדמות של 23 חודשים (95% CI 18-28) במוסד אחד ו-59 חודשים (95% CI 50-לא הושגה) במוסד אחר

בעוד שנסבל generally well, אירועים שליליים בדרגה 3/4 כוללים לימפופניה (9%) והקאות (7%), עם 2% מהחולים המפתחים תסמונת מיאלודיספלסטית. PRRT היא כעת אפשרות טיפול סטנדרטית בהנחיות ה-NCCN.

אוורולימוס

אוורולימוס מכוון למסלול mTOR המעודד צמיחה ושגשוג תאים. אישור FDA עבור קרצינואידים ריאתיים התבסס על מחקרי RADIANT:

• RADIANT-2 כלל 44 חולים עם קרצינואידים ריאתיים מתוך 429 משתתפים בסך הכל, והראה שיפור בהישרדות ללא התקדמות עם אוורולימוס (16.4 לעומת 11.3 חודשים overall; 13.7 לעומת 5.6 חודשים במקהלה הריאתית)
• RADIANT-4 הראה שיפור משמעותי בהישרדות ללא התקדמות עם אוורולימוס לעומת פלצבו (11 לעומת 3.9 חודשים), עם תועלת דומה במקהלה הריאתית

מחקר הפאזה השני LUNA בחן אוורולימוס alone ובשילוב עם פסיריאוטיד ב-124 חולים (116 עם קרצינואידים ריאתיים). השילוב הראה את התוצאות הטובות ביותר עם הישרדות ללא התקדמות של 16.5 חודשים compared ל-12.5 חודשים עם אוורולימוס alone ו-8.4 חודשים עם פסיריאוטיד alone. אירועים שליליים בדרגה 3/4 כללו היפרגליקמיה (22%), stomatitis (10%), ושלשול (7%).

אפשרויות כימותרפיה

לכימותרפיה תפקיד חשוב, particularly עבור גידולים אגרסיביים יותר או אלה without ביטוי קולטן סומטוסטטין:

רגimens מבוססי פלטינה:

• בשימוש typically עבור קרצינואידים לא טיפוסיים הנוטים להיות אגרסיביים יותר
• סקירה רטרוספקטיבית של 18 חולים הראתה שיעור תגובה של 20% עם כימותרפיה מבוססת אטופוסיד
• מחקר נוסף של 39 חולים הראה תגובה ב-19% מהחולים

טמווזולומיד וקפציטבין (CAPTEM):

• מראה effects סינרגטיים עם שיעורי תגובה around 30% במחקרים
• מחקר רטרוספקטיבי של 20 חולי NET ריאתיים חשף שיעור תגובה אובייקטיבי של 30%, הישרדות ללא התקדמות של 13 חודשים, והישרדות כוללת של 68 חודשים
• מחקר פאזה II הראה הישרדות ללא התקדמות של 22 חודשים בקבוצת הקרצינואידים הריאתיים
• טיפול ב-temozolomide alone ב-31 חולים הראה הישרדות ללא התקדמות של 5.3 חודשים והישרדות כוללת של 23.2 חודשים

משך הטיפול remains uncertain due לחוסר נתונים פרוספקטיביים, וסיכון לתסמונת מיאלודיספלסטית must להיחשב, especially כאשר sequencing after PRRT.

טיפולים מתפתחים וניסיוניים

מספר גישות חדשות ומבטיחות נמצאות בפיתוח כדי לשפר את התוצאות עבור חולים עם NETs ריאתיים מתקדמים.

טיפול אלפא ממוקד (TAT)

טיפול אלפא ממוקד מייצג התקדמות מרגשת designed להתגבר על resistance לטיפולי PRRT current. Unlike טיפולי beta-emitting כמו 177Lu-DOTATATE, emitters אלפא מספקים קרינת אנרגיה גבוהה יותר over מרחקים קצרים, causing נזק תאי ממוקד יותר while minimizing effects על רקמה בריאה surrounding.

שלושה רדיונוקלידים נחקרים:

1. 213Bi - בעל מחצית חיים very short (45 דקות) הדורש ייצור in-situ אך shows יעילות מבטיחה
2. 225Ac - נחקר currently במחקר הגלובלי ACTION-1 (NCT05477576) עבור חולים שהתקדמו after טיפולים מבוססי 177Lu
3. 212Pb - emitter אלפא מבטיח נוסף under investigation

עדויות מוקדמות show promise:

• במחקרי מעבדה, 213Bi-DOTATOC היה effective יותר מ-177Lu-DOTATOC at eliminating תאי סרטן
• דיווח מקרה תיאר חולה בן 40 עם קרצינואיד ריאתי שהשיג תגובה חלקית שנמשכה 34 חודשים after 5 מחזורים של 213Bi-DOTATOC following התקדמות on טיפולים אחרים
• פאזה 1b של מחקר ACTION-1 מצא שחולים נשאו 120kBq/kg של 225Ac-DOTATATE well

גישה זו minimizes effects מערכתיים while מספקת קרינת ממוקדת חזקה לתאי הסרטן.

גישות אימונותרפיה

מעכבי נקודת ביקורת חיסונית הראו success מוגבל ב-NETs outside of סרטן ריאות מסוג תאים קטנים, אך גישות combination show promise:

תוצאות מאכזבות initial:

• מחקר פאזה II של pembrolizumab ב-29 חולים עם NETs דרגה 3 non-ריאתיים הראה שיעור תגובה של just 3.4%
• מחקר DART SWOG 1609 combining nivolumab and ipilimumab הראה שיעור תגובה כולל של 25%, אך 0% בגידולים בדרגה נמוכה/בינונית
• מחקר CA209-538 הראה שיעור תגובה של 24%, עם most תועלת בגידולים בדרגה גבוהה
• Spartalizumab הראה שיעור תגובה של 7.4% ב-NETs, עם תוצאות טובות יותר בגידולים thoracic (16.7%)

גישת combination מבטיחה:

• מחקר פאזה II combining nivolumab with temozolomide הראה תוצאות significantly טובות יותר
• שיעור תגובה כולל של 32.1% בכל חולי ה-NET
• Remarkably, חולי NET ריאתיים showed שיעור תגובה של 64%
• הישרדות ללא התקדמות של 11.1 חודשים והישרדות כוללת של 32 חודשים
• This suggests ש-temozolomide may makes גידולים more visible למערכת החיסון

ממצאים אלו מצביעים על כך שגישות משולבות עשויות להתגבר על הסביבה החיסונית ה"קרה" האופיינית לגידולים נוירואנדוקריניים של הריאה.

אסטרטגיות טיפול משולב

חוקרים בוחנים יותר ויותר טיפולים משולבים כדי לשפר תוצאות מעבר למה שניתן להשיג עם תרופה בודדת.

מחקר ATLANT:

• שילב טמווזולומיד עם לנראוטיד בגידולים קרצינואידיים ריאתיים מתקדמים ובגידולים נוירואנדוקריניים של התימוס
• הראה שיעור בקרת מחלה של 45%, שהיה מובהק סטטיסטית
• ל-65.8% מהחולים הייתה מחלה יציבה
• הישרדות ללא התקדמות ממוצעת של 37.1 שבועות
• הטיפול נסבל היטב עם רק 5% שחוו אירועים חריגים בדרגה 3 ומעלה

מחקר LUNA:

• בחן אברולימוס בלבד, פסיראוטיד בלבד, והשילוב ביניהם
• הראה את התוצאות הטובות ביותר עם הטיפול המשולב (16.5 חודשים הישרדות ללא התקדמות)
• שיעורי הישרדות ללא התקדמות של 9 חודשים היו 58.5% (שילוב) לעומת 39% (פסיראוטיד) לעומת 33.3% (אברולימוס)

מחקרים אלו מצביעים על כך ששילוב אסטרטגי של טיפולים עם מנגנוני פעולה שונים עשוי לספק בקרת מחלה טובה יותר מתרופה בודדת בלבד.

שיקולים קליניים חשובים

מספר גורמים חשובים חייבים להילקח בחשבון בעת קבלת החלטות טיפוליות לגבי גידולים נוירואנדוקריניים ריאתיים מתקדמים:

טיפול רב-מקצועי: בהינתן המורכבות של גידולים אלו, הערכה על ידי צוות רב-מקצועי היא חיונית לתכנון טיפול מיטבי. זה מבטיח שכל האפשרויות הזמינות, כולל ניסויים קליניים, נלקחות בחשבון.

מאפייני הגידול: בחירות הטיפול צריכות לשקול:

• דרגת הגידול וסטטוס הדיפרנציאציה
• סטטוס ביטוי קולטן סומטוסטטין
• מדד שגשוג Ki-67
• קצב התקדמות המחלה
• נוכחות וחומרת תסמינים

שיקולי סדר טיפולים: סדר הטיפולים משנה, במיוחד בנוגע לסיכון לתסמונת מיאלודיספלסטית כאשר משתמשים בכימותרפיה אלקילנטית (כמו טמווזולומיד) לאחר PRRT (טיפול בקרינה פפטידית רצפטורית).

ניסויים קליניים: בהינתן נדירותם של גידולים אלו, השתתפות בניסויים קליניים מספקת גישה לטיפולים מתקדמים ומסייעת לקידום הידע עבור חולים עתידיים. מספר ניסויים מתמשכים בוחנים שילובים חדשניים ותרופות חדשות.

גישה מותאמת אישית: הטיפול חייב להיות מותאם לגורמים אישיים של החולה כולל גיל, בריאות כללית, מצבים רפואיים אחרים, והעדפות אישיות בנוגע לעוצמת הטיפול ותופעות הלוואי.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: אסטרטגיות נוכחיות ומתפתחות לטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים ריאתיים מתקדמים/גרורתיים

מחברים: Megan Rutherford, Margaret Wheless, Katharine Thomas, Robert A. Ramirez

פרסום: Current Problems in Cancer, Volume 49 (2024) 101061

הערה: מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ומטרתו לתרגם באופן מקיף את התוכן המדעי המקורי תוך הפיכתו לנגיש לחולים ומטפלים משכילים. כל הנתונים המספריים, תוצאות המחקר וממצאים קליניים נשמרו מהפרסום המקורי.