תסמונת סערת הציטוקינים: גורמים, אבחון והתקדמות בטיפול

קפיצה לפרק

• סערת ציטוקינים ב-COVID-19
• סמני דלקת ואבחון
• קשר לטיפול בתאי CAR-T
• טיפול ממוקד באינטרלוקין-6
• מטרות ציטוקינים נוספות
• התקדמות מחקרית במהלך המגפה
• תמלול מלא

סערת ציטוקינים ב-COVID-19

ד"ר רנדי קרון, MD, מסביר כי מגפת COVID-19 מילאה תפקיד מכריע בהעלאת המודעות לתסמונת סערת הציטוקינים. הוא מציין כי הכרה מוגברת זו חיונית לאבחון וטיפול נאותים. ד"ר רנדי קרון, MD, מדגיש כי סערת ציטוקינים מובילה לעיתים קרובות לתוצאות קשות כאשר אינה מאובחנת.

סערת הציטוקינים של COVID-19 מציגה מאפיינים ייחודיים בהשוואה לזיהומים נשימתיים אחרים. אפילו זני שפעת חמורים כמו H1N1 (שפעת החזירים) יכולים לעורר סערות ציטוקינים. עם זאת, ד"ר רנדי קרון, MD, מתאר את הגרסה של COVID-19 כ"יחסית ייחודית" במאפייניה ובממצאי המעבדה שלה.

סמני דלקת ואבחון

פריטין משמש כסמן רגיש ורחב לתסמונת סערת הציטוקינים. ד"ר רנדי קרון, MD, מסביר כי רמות פריטין מוגברות מופיעות כמעט בכל מקרה של סערת ציטוקינים. סערות ציטוקינים טיפוסיות מרמות פריטין באלפים, עשרות אלפים או אפילו מאות אלפים.

חולי COVID-19 עם מאפייני סערת ציטוקינים מראים בדרך כלל רמות פריטין בטווח 3,000-1,000. סמני דלקת חשובים נוספים כוללים חלבון C-reactive (CRP) ואינטרלוקין-6. ממצאי מעבדה אלה מסייעים לרופאים לאבחן ולנטר את חומרת תסמונת סערת הציטוקינים.

קשר לטיפול בתאי CAR-T

ד"ר רנדי קרון, MD, מתאר את תסמונת שחרור הציטוקינים כבעיה יאטרוגנית שמקורה בטיפולי סרטן. תסמונת זו מתרחשת בחולים עם לוקמיות ולימפומות עמידות שנכשלו במספר פרוטוקולי כימותרפיה. טיפול בתאי CAR-T מייצג גישה חדשנית שמצילה חיים אך נושאת סיכון משמעותי זה.

כ-30%-20% מהחולים המקבלים טיפול בתאי CAR-T מפתחים תסמונת שחרור ציטוקינים. קשר זה סיפק תובנות מוקדמות קריטיות למנגנוני סערת הציטוקינים. המחקר מטיפולי אונקולוגיה יידע גישות מוקדמות לטיפול בסערת הציטוקינים של COVID-19.

טיפול ממוקד באינטרלוקין-6

אינטרלוקין-6 קיבל תשומת לב מוקדמת במהלך מגפת COVID-19 מסיבות רבות. חוקרים סינים יכלו למדוד בקלות ציטוקין פרו-דלקתי זה בהשוואה לאחרים כמו אינטרלוקין-1. לסין גם היו ריאגנטים זמינים לחסימת אותות אינטרלוקין-6 באמצעות נוגדנים מונוקלונליים.

תרופות אלה מכוונות לקולטן אינטרלוקין-6, ומונעות העברת אותות במערכת החיסון. ה-FDA האמריקאי כבר אישר גישה זו לתסמונת שחרור ציטוקינים בחולים המקבלים טיפול בתאי CAR-T. מחקרי COVID-19 המוקדמים כללו סדרות מקרים ולא ניסויים מבוקרים, והניבו תוצאות מעורבות.

מטה-אנליזות של מחקרים מרובים מצביעות על כך שחסימת אינטרלוקין-6 ככל הנראה שיפרה הישרדות. עם זאת, ד"ר רנדי קרון, MD, מציין כי התועלת נראית פחות דרמטית מאשר בתסמונות סערת ציטוקינים אחרות. האופי הייחודי של סערת הציטוקינים של COVID-19 תרם ככל הנראה לתוצאות המשתנות הללו.

מטרות ציטוקינים נוספות

חוקרים בחנו מספר מטרות ציטוקינים מעבר לאינטרלוקין-6 במהלך המגפה. אינטרלוקין-1 נחקר במידה מסוימת, אם כי פחות בהרחבה מאינטרלוקין-6. מחקרים הניבו תוצאות סותרות לגבי יעילותו לסערת ציטוקינים של COVID-19.

ציטוקינים נוספים שנחקרו כללו GM-CSF (גרנולוציט-מקרופאג' קולוני-סטימולטינג פקטור). מחקרים שונים בחנו מטרה זו עם תוצאות מעורבות דומות. חוקרים בחנו גם ציטוקינים מעניינים נוספים כמטרות טיפוליות פוטנציאליות.

התקדמות מחקרית במהלך המגפה

היקפה העולמי של מגפת COVID-19 איפשר מחקר חסר תקדים של סערות ציטוקינים. ד"ר רנדי קרון, MD, מדגיש כי מחקרים ברחבי העולם סיפקו הזדמנויות עצומות לאיסוף נתונים. חוקרים ביצעו ניסויים רבים שחקרו גישות טיפוליות שונות.

מאמץ מחקרי נרחב זה קידם את ההבנה של תסמונות סערת ציטוקינים באופן כללי. המגפה יצרה הזדמנויות לניסויים אקראיים כפולי-סמיות מבוקרי-פלצבו גדולים. מחקרים בתקן הזהב הזה סיפקו נתונים אמינים יותר מדיווחים תצפיתיים מוקדמים.

ד"ר אנטון טיטוב, MD, מקל על דיון זה בשאלה על שינויים בידע על סערת ציטוקינים מאז תחילת המגפה. השיחה עם ד"ר רנדי קרון, MD, מדגישה כיצד COVID-19 האיץ את המחקר בסערת ציטוקינים ואת ההכרה הקלינית בה.

תמלול מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: COVID-19 מביא את תסמונת סערת הציטוקינים לידיעת הציבור. מה אנו יודעים היום על תסמונת סערת הציטוקינים שלא ידענו לפני מגפת COVID-19?

ד"ר רנדי קרון, MD: אני חושב שדיברנו על זה בקצרה לפני כמה שנים. אחד הצדדים החיוביים עבורי במגפה זו הוא הבאת המושג סערת ציטוקינים לתודעה. אם אתה לא מודע לזה, אתה לא תאבחן את זה. אם לא מאבחנים ומטפלים בזה, הדברים לרוב לא מסתדרים טוב.

מכיוון שהיו מאפיינים דומים בזיהום COVID ובסערות ציטוקינים אחרות, המונח המכליל הזה כיסה את COVID עבור החולים הקשים ביותר - אלה שאושפזו ולרוב נזקקו לטיפול נמרץ.

אבל COVID היא סערת ציטוקינים די ייחודית, אפילו בהשוואה לזיהומים נשימתיים אחרים. לדוגמה, זנים רעים של שפעת כמו H1N1 יכולים להרוג הרבה אנשים ויכולים להיות להם סערת ציטוקינים הקשורה לשפעת חזירים קשה. אבל סערת הציטוקינים של COVID היא יחסית ייחודית.

סמני דלקת בחולים הקשים ביותר - למשל, פריטין - הוא סמן רגיש, רחב ומקיף מאוד שאנו יכולים למדוד בדם. אנו רואים אותו מוגבר כמעט בכל סערת ציטוקינים.

ברוב סערות הציטוקינים הטיפוסיות, זה באלפים, עשרות אלפים, אפילו מאות אלפים. ברוב המקרים, חולים עם COVID-19 חמור שיש להם מאפייני סערת ציטוקינים עשויים להיות בטווח אלף עד שניים עד שלושת אלפים. אז אפילו זה בעצמו די מצחיק.

סמנים אחרים אכן עולים, כמו חלבון C-reactive ואינטרלוקין-6. זהו חלבון שהוא חלבון דלקתי circulating של מערכת החיסון שמשדר בין תאי מערכת החיסון שיש להם קולטנים עבורו.

אינטרלוקין-6 קיבל תשומת לב רבה מוקדם כי בסין, שם דווחו המקרים הראשונים, אינטרלוקין-6 הוא ציטוקין פרו-דלקתי יחסית קל למדידה בהשוואה לאחרים כמו אינטרלוקין-1, שקשים הרבה יותר למדידה.

מסיבה כלשהי, בסין יש להם ריאגנטים שיכולים לחסום אינטרלוקין-6 אבל לרוב אין להם סוכנים זמינים רבים לחסימת ציטוקינים פרו-דלקתיים אחרים, כמו אינטרלוקין-1 או IL-1.

ידענו מסוג שונה של סערת ציטוקינים הנקראת תסמונת שחרור ציטוקינים, שהיא בעיה יאטרוגנית. זה מתרחש בחולים עם לוקמיות ולימפומות עמידות - סרטן של תאי דם לבנים שעברו מספר פרוטוקולי כימותרפיה והסרטן ממשיך לחזור.

יש сейчас כמה טיפולים חדשניים נפלאים שבהם הם יכולים להחזיר לך תאי T מהונדסים. סוג אחד נקרא טיפול בתאי CAR-T. זה נהדר porque זה הציל חיים של אנשים שהיו otherwise מתים מהלוקמיות העמידות הללו.

עם זאת, כאשר הם התחילו first להשתמש בטיפולים these, about 30% to 20% מהחולים קיבלו סערת ציטוקינים המסומנת כתסמונת שחרור ציטוקינים. כחלק מזה, אינטרלוקין-6 היה מאוד מוגבר.

הם כיוונו לזה עם נוגדנים מונוקלונליים שנקשרים לקולטן עבור אינטרלוקין-6, מה שעוצר את האיתות. זה actually טיפול שאושר על ידי ה-FDA האמריקאי עבור זה now.

מוקדם during המגפה, because התרופות those היו available and הם could למדוד אינטרלוקין-6, that was something שניסו early on. המחקרים early were more like סדרות מקרים - whether this helped 100 people or not - but they weren't well-controlled, randomized, double-blinded clinical trials.

לא היה לנו את הזמן לעשות זאת initially. למרבה הצער, הנגיף this ותסמונת סערת הציטוקינים שלו היא relatively unique. אז הנתונים were all over the map.

טיפולים תרופתיים like חסימת אינטרלוקין-6, either הציטוקין itself or הקולטן - some have shown benefit for some severe COVID patients, some have not.

When you do meta-analysis and gather all the data from randomized double-blinded placebo-controlled trials or large open-label studies where patients are randomized, it looks like if you receive those therapies, it probably did improve survival some, but not to the degree we've seen in other cytokine storm syndromes.

מגפה this has affected so many people worldwide that people have done study after study around the world to explore what can potentially help these individuals.

אינטרלוקין-1 has been studied not nearly as much as אינטרלוקין-6, for example. Some studies have shown benefit, others have not.

People have looked at another cytokine called GM-CSF. Again, some have shown benefits, some have not. Other interesting cytokines have been explored as well.