מאמר זה מסביר את הטיפולים הניסויים העדכניים ביותר לצלקת כבד (פיברוזיס) ב-NASH, צורה חמורה של מחלת כבד שומני. חוקרים בוחנים מעל 20 תרופות שמכוונות למטבוליזם שומנים, דלקת ויצירת צלקות, כאשר מספר תרופות מראות תוצאות מבטיחות בניסויים קליניים. התקדמויות מרכזיות כוללות אגוניסטים ל-FXR כמו חומצה אובטיכולית (שהכפילה את שיעורי השיפור בפיברוזיס ל-23.1%) ואנלוגים ל-FGF-21 שהפחיתו שומן כבד ב-5.2-6.8% במחקרים. בעוד שאף תרופה עדיין לא אושרה על ידי ה-FDA, רבות נמצאות בניסויים מתקדמים ויכולות להיות זמינות תוך 3 שנים.

טיפולים מתפתחים לצלקת כבד ב-NASH: עדכוני מחקר אחרונים

תוכן עניינים

• מבוא ורקע: למה פיברוזיס ב-NASH חשוב
• כיצד רופאים מאבחנים פיברוזיס
• טיפולים ניסויים בפיתוח
• טיפולים מכווני מטבוליזם
• טיפולים אנטי-דלקתיים ואנטי-צלקתיים
• מידע מקור

מבוא ורקע: למה פיברוזיס ב-NASH חשוב

במשך עשורים, הפטיטיס B (HBV) ו-C (HCV) היו הגורמים המובילים לצלקת כבד חמורה (שחמת) ולהשתלות כבד. אך עם טיפולים אנטי-ויראליים חזקים הזמינים כעת – המדכאים HBV לטווח ארוך או מרפאים HCV – וירוסים אלה כבר אינם הדאגה העיקרית. במקום זאת, מחלת כבד שומני לא-אלכוהולית (NAFLD) הפכה לגורם השכיח ביותר לשחמת בצפון אמריקה ובאירופה.

NAFLD פוגעת במיליונים, וחלק משמעותי מפתחים את הצורה החמורה יותר שלה הנקראת סטיאטוהפטיטיס לא-אלכוהולית (NASH). ב-NASH, הצטברות שומן גורמת לדלקת כבד ולנזק שיכולים להתקדם לפיברוזיס (צלקת). כאשר פיברוזיס מחמיר, זה מוביל לשחמת – בה רקמת צלקת מחליפה רקמת כבד בריאה – ומגביר סיכונים לאי-ספיקת כבד וסרטן כבד (קרצינומה הפטוצלולרית או HCC). באופן מדאיג, NASH היא כעת הסיבה הצומחת ביותר להשתלות כבד.

פיברוזיס מתרחש כאשר תאי כבד פגועים מעוררים הפעלה של תאי stellate כבדיים (HSCs). תאים מיוחדים אלה אוגרים בדרך כלל ויטמין A, אך כאשר הם מופעלים, הם הופכים לתאים הראשיים המייצרים צלקות בכבד. תהליך צלקתי זה כולל אותות מורכבים כולל:

• גורם גדילה transforming-beta 1 (TGFβ1)
• גורם גדילה derived מטסיות (PDGF)
• גורם גדילה endothelial כלי דם (VEGF)

תאי כבד פגועים (הפטוציטים) משחררים אותות דלקתיים שמפעילים עוד יותר HSCs. טריגרים נוספים כוללים שומנים רעילים כמו כולסטרול חופשי ורמות אינסולין גבוהות. בעוד שאף תרופה אנטי-פיברוטית עדיין לא אושרה, הבנת מסלולים אלה זיהתה מעל 20 מטרות תרופתיות מבטיחות הנבדקות כעת.

כיצד רופאים מאבחנים פיברוזיס

באופן מסורתי, ביופסיית כבד הייתה "תקן הזהב" לאבחון פיברוזיס. עם זאת, לביופסיות יש מגבלות משמעותיות:

• שונות בדגימה: ביופסיה בוחנת רק 1/50,000 מהכבד, ועלולה לפספס אזורים פגועים
• פולשניות: נושאת סיכונים לכאב, דמם ולעיתים נדירות מוות (סיכון 0.01-0.1%)
• מגבלות מעשיות: לא ניתן לחזור עליה יותר מ-2-3 פעמים במהלך ניסויים קליניים

שיטות לא-פולשניות חדשות מחליפות במהירות ביופסיות:

1. בדיקות דם:
   • בדיקת ELF (מודדת חלבונים ספציפיים הקשורים לצלקות)
   • ציון פיברוזיס NAFLD (משתמש בגיל, BMI, סוכר בדם ורמות אנזימי כבד)
   • מדד FIB-4 (מחשב סיכון באמצעות גיל, אנזימי ALT, AST וספירת טסיות) - שולל במדויק פיברוזיס מתקדם 90% מהזמן
2. בדיקות הדמיה:
   • אלסטוגרפיה חולפת (FibroScan®): מודדת קשיות כבד אך פחות מדויקת בחולים עם השמנת יתר
   • אלסטוגרפיה בתהודה מגנטית: ספציפית יותר מ-FibroScan®, מצוינת בשלילת פיברוזיס
   • MRI-PDFF: מכמת במדויק אחוז שומן כבד

כלים לא-פולשניים אלה קריטיים למעקב אחר תגובה לטיפול בניסויים קליניים. עם זאת, הם עדיין לא החליפו לחלוטין ביופסיות בניסויים שלב 3 המבקשים אישור FDA, מכיוון שמחקרי תיקוף מתבצעים כעת.

טיפולים ניסויים בפיתוח

מעל 30 תרופות נמצאות כעת בניסויים קליניים המכוונות לפיברוזיס ב-NASH דרך שלוש גישות עיקריות:

• סוכנים מטבוליים: מכוונים למטבוליזם שומנים ותנגודת אינסולין (12+ תרופות בניסויים)
• אנטי-דלקתיים: מפחיתים דלקת כבד (8+ תרופות בניסויים)
• אנטי-פיברוטיים ישירים: חוסמים תאים מייצרי צלקות (10+ תרופות בניסויים)

באופן מבטיח, טיפול אנטי-ויראלי מוצלח בחולי הפטיטיס מראה שפיברוזיס יכול להתהפך כאשר נזק כבד מפסיק. זה מציע שטיפולי NASH המשפרים בעיות מטבוליות בסיסיות עשויים גם להפחית צלקות.

טיפולים מכווני מטבוליזם

תרופות אלה מתייחסות לשורשים המטבוליים של NASH - תנגודת אינסולין ועיבוד שומנים חריג:

אגוניסטים ל-FXR: מפעילים קולטני farnesoid X שמווסתים כולסטרול וחומצות מרה. המועמד המוביל חומצה אובטיכולית (OCA) הראה תוצאות משמעותיות בניסוי שלב 3 REGENERATE (NCT02548351):

• 23.1% מהחולים הראו שיפור בפיברוזיס לעומת 11.9% בפלצבו
• עם זאת, זה לא השיג נקודות קצה של הפיכת NASH
• נמצא כעת בניסוי REVERSE (NCT03439254) עבור חולי שחמת NASH

אגוניסטים נוספים ל-FXR בפיתוח כוללים EDP-305 (שלב 2, NCT03421431) ו-tropifexor (נבדק עם cenicriviroc).

אגוניסטים לקולטן הורמון תירואיד: מגבירים מטבוליזם שומנים. Resmetirom (MGL-3196) נמצא בניסוי שלב 3 MAESTRO-NASH (NCT03900429) עם 2,000 חולים. VK2809 הראה הפחתת שומן מוחלטת של 12.5% ב-MRI בשלב 2 (NCT02927184).

אנלוגים ל-FGF-21: משפרים רגישות לאינסולין ועשויים להפחית צלקות ישירות. Pegbelfermin הפיק תוצאות מרשימות:

• מינון 10mg: הפחתת שומן כבד של 6.8%- לעומת 1.3%- בפלצבו (p=0.0004)
• מינון 20mg: הפחתה של 5.2%- לעומת 1.3%- בפלצבו (p=0.008)

שתי תרופות FGF-21 נוספות נמצאות בשלב 2: BIO89-100 (NCT04048135) ו-efruxifermin (NCT03976401).

אגוניסטים ל-PPAR: מווסתים מטבוליזם שומנים/כולסטרול דרך מסלולים שונים:

• Saroglitazar (אגוניסט PPARα/γ): ניסוי שלב 2 EVIDENCES IV (NCT03061721)
• Lanifibranor (אגוניסט PPARα/γ/δ): ניסוי שלב 2 (NCT03008070)
• Seladelpar (אגוניסט PPARδ): ניסוי שלב 2 (NCT03551522)

אגוניסטים לקולטן GLP-1: תרופות סוכרת originally, semaglutide הראה הפיכת NASH מרשימה בשלב 2 (NCT02970942):

• 59% הפיכה במינון 0.4mg לעומת 17% בפלצבו (p<0.001)
• עם זאת, לא נראה שיפור משמעותי בפיברוזיס

סוכנים מטבוליים אחרים:

• Aramchol (מודולטור מטבוליזם שומנים): ניסוי שלב 3 (NCT04104321)
• HTD1801 (מודולטור ליפידים): ניסוי שלב 2 (NCT03656744)
• Icosabutate (חומצת שומן מהונדסת): הפחית פיברוזיס בעכברים, כעת בשלב 2 (NCT04052516)

טיפולים אנטי-דלקתיים ואנטי-צלקתיים

אלה מכוונים ישירות לדלקת והפעלת HSC:

מעכבי VAP-1: חוסמים vascular adhesion protein-1 שמקדם דלקת. BI 1467335 נבדק בשלב 2 (NCT03166735) עם הפחתת ALT כנקודת קצה משנית.

טיפולי תאי גזע: Hepastem (תאי גזע derived מכבד) עשויים לבטל הפעלת HSCs. ניסוי בטיחות open-label מתבצע (NCT03963921).

מעכבי Galectin-3: מכוונים לחלבונים שמניעים צלקות. Belapectin (GR-MD-02) הראה תועלת בשלב 2:

• 38% הפחתת פיברוזיס בחולים לא-שחמתיים לעומת עלייה של 6.39% בשחמתיים (p=0.02)
• ניסוי שלב 3 (NAVIGATE, NCT04365868) מגייס כעת

מעכבי ASK-1: חוסמים apoptosis signal-regulating kinase 1 שמקדם מוות תאי. Selonsertib הראה תוצאות מעורבות בניסויים שלב 2/3 (תוכנית STELLAR).

אנטגוניסטים ל-CCR2/5: Cenicriviroc חוסם קולטנים שמושכים תאים דלקתיים. כאשר משולב עם tropifexor, הוא מוערך בשלב 2 (NCT03517540).

מידע מקור

כותרת מאמר מקורי: Experimental and Investigational Targeted Therapies for the Management of Fibrosis in NASH: An Update
מחברים: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
פרסום: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
הערה: מאמר ידידותי זה לחולים שומר על כל הנתונים מהמחקר המקורי שעבר ביקורת עמיתים תוך הסבר מונחים רפואיים והשלכות עבור חולים.