טיפול בן ארבע שנים באופטומומאב מראה תוצאות חזקות עבור חולים בטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית

תוכן העניינים

• מבוא: הבנת מחקר הטיפול ארוך הטווח הזה בטרשת נפוצה
• עיצוב המחקר וקבוצות החולים
• ממצאים עיקריים: עד כמה אופטומומאב פעל היטב לאורך 4 שנים
• תוצאות הבטיחות: הבנת תופעות הלוואי של הטיפול
• משמעות התוצאות הללו עבור חולי טרשת נפוצה
• מגבלות המחקר ושיקולים
• המלצות לחולים
• מידע מקור

מבוא: הבנת מחקר הטיפול ארוך הטווח הזה בטרשת נפוצה

אופטומומאב הוא טיפול בנוגדן מונוקלונלי אנושי מלא שמכוון לתאים חיסוניים ספציפיים (תאי B) המעורבים בטרשת נפוצה. הוא ניתן בהזרקה תת-עורית עם שלוש מנות ראשוניות שבועיות ולאחריהן מנות תחזוקה חודשיות. התרופה אושרה במקור על בסיס שני ניסויים קליניים גדולים בשלב 3 בשם ASCLEPIOS I ו-II, שהראו יעילות עדיפה בהשוואה לטריפלונומיד (תרופה נוספת לטרשת נפוצה) על פני כ-2.5 שנים.

הניתוח הנוכחי מרחיב את הבנתנו את ביצועי אופטומומאב על ידי בחינת נתונים מטיפול של עד 4 שנים. המחקר משלב מידע מהניסויים המקוריים עם נתונים נוספים ממחקרי הארכה שבהם חולים המשיכו לקבל אופטומומאב. פרספקטיבה ארוכת טווח זו חיונית עבור חולי טרשת נפוצה שבדרך כלל זקוקים לטיפול לכל החיים, ועוזרת להם ולרופאיהם להבין הן את היתרונות המתמשכים והן את פרופיל הבטיחות ארוך הטווח של תרופה זו.

עיצוב המחקר וקבוצות החולים

המחקר ניתח נתונים מ-1,882 חולים עם צורות התקפיות-הפוגתיות של טרשת נפוצה שהשתתפו בניסויים ASCLEPIOS I ו-II המקוריים. חולים אלה עוקבו עד 4 שנים דרך מחקר הארכה פתוח תווית בשם ALITHIOS. המחקר השווה שתי קבוצות עיקריות של חולים כדי להבין את החשיבות של טיפול מוקדם לעומת טיפול מושהה באופטומומאב.

קבוצת אופטומומאב הרציפה כללה 946 חולים שהחלו אופטומומאב בתחילת הניסויים המקוריים והמשיכו אותו לאורך תקופת ההארכה. קבוצת המעבר החדשה כללה 936 חולים שהחלו עם טריפלונומיד בניסויים המקוריים ולאחר מכן עברו לאופטומומאב במחקר ההארכה. מאפייני החולים היו מאוזנים היטב בין הקבוצות בתחילת המחקר, עם גיל ממוצע של 38 שנים, כ-67% משתתפות נשים, וציוני EDSS (סולם הנכות המורחבת) ממוצעים סביב 2.9 (המצביעים על נכות בינונית).

החוקרים מדדו מספר תוצאים חשובים כולל שיעורי התקפים שנתיים (תדירות ההתקפים), התקדמות נכות, פעילות נגעי MRI (שינויים נראים במוח בסריקות), רמות דם של שרשרת קלה של נוירופילמנט (סמן לנזק עצבי), ומדד מורכב בשם NEDA-3 (אין עדות לפעילות מחלה בשלושה פרמטרים). ניתוח הבטיחות כלל 1,969 חולים שקיבלו לפחות מנה אחת של אופטומומאב בכל שלבי המחקר.

ממצאים עיקריים: עד כמה אופטומומאב פעל היטב לאורך 4 שנים

התוצאות הדגימו יעילות ארוכת טווח מרשימה עבור שתי קבוצות החולים, עם תוצאות חזקות במיוחד עבור אלה שהחלו אופטומומאב מוקדם יותר במסע הטיפול שלהם.

הפחתת התקפים

חולים שטופלו ברציפות באופטומומאב שמרו על שיעורי התקפים נמוכים במיוחד לאורך כל תקופת ה-4 שנים. שיעור ההתקפים השנתי ירד מ-0.11 התקפים לשנה במהלך תקופת המחקר המרכזית לרק 0.05 התקפים לשנה במהלך תקופת ההארכה - הפחתה של 49.4% שמתורגמת לכ-התקף אחד כל 20 שנים. חולים שעברו מטריפלונומיד לאופטומומאב חוו הפחתה דרמטית עוד יותר של 71.7% בשיעורי ההתקפים, מ-0.23 ל-0.06 התקפים לשנה.

המספר המצטבר של התקפים מאושרים היה נמוך ב-43.4% בקבוצת אופטומומאב הרציפה בהשוואה לקבוצת המעבר, מה שמדגים כי התחלה מוקדמת סיפקה שליטה טובה יותר בהתקפים ארוכי טווח. הבדל זה היה מובהק סטטיסטית (p < 0.001), כלומר יש פחות מ-0.1% סיכוי שתוצאה זו התרחשה במקרה.

התקדמות נכות

אופטומומאב הגביל ביעילות את התקדמות הנכות לאורך תקופת ה-4 שנים. השיעורים המצטברים של החמרת נכות מאושרת ל-3 חודשים (3mCDW) בחודש 48 היו 19.1% עבור הקבוצה הרציפה לעומת 23.1% עבור קבוצת המעבר. עבור החמרת נכות מאושרת ל-6 חודשים (6mCDW), השיעורים היו 15.8% לעומת 18.9% בהתאמה.

קבוצת אופטומומאב הרציפה חוותה 17.9% פחות אירועי 3mCDW ו-16.0% פחות אירועי 6mCDW בהשוואה לקבוצת המעבר. תוצאות אלה מצביעות על כך שהתחלת טיפול מוקדמת עוזרת לשמר תפקוד פיזי וניידות לאורך הטווח הארוך עבור חולי טרשת נפוצה.

פעילות נגעי MRI

סריקות MRI מוח הראו דיכוי מדהים של פעילות מחלה בשתי הקבוצות. קבוצת אופטומומאב הרציפה שמרה על דיכוי כמעט מלא של נגעי T1 מוגברים בגדוליניום (Gd+) (סמנים לדלקת פעילה), עם שיעורים שירדו מ-0.02 ל-0.01 נגעים לסריקה בין תקופות המרכזית וההארכה - הפחתה של 65%.

חולים שעברו מטריפלונומיד חוו הפחתה דרמטית של 97.4% בנגעי Gd+ T1 לאחר שהחלו אופטומומאב. הקבוצה הרציפה הראתה 95% פחות נגעי Gd+ T1 מצטברים בהשוואה לקבוצת המעבר. באופן דומה, נגעי T2 חדשים/מורחבים (המצביעים על אזורים של פעילות מחלה) פחתו ב-87.9% בקבוצה הרציפה וב-86.6% בקבוצת המעבר לאחר המעבר לאופטומומאב.

תוצאות סמנים ביולוגיים בדם

רמות שרשרת קלה של נוירופילמנט בסרום (sNfL), סמן רגיש לנזק עצבי, נשארו נמוכות משמעותית עם טיפול רציף באופטומומאב בהשוואה לטריפלונומיד במהלך תקופת המרכזית (8.03 pg/mL לעומת 10.25 pg/mL בחודש 12). הרמות נשארו נמוכות לאורך תקופת ההארכה עם טיפול רציף. חולים שעברו מטריפלונומיד לאופטומומאב חוו רמות sNfL מופחתות, אם כי הן נשארו מעט גבוהות יותר מהקבוצה הרציפה במשך 6 החודשים הראשונים לאחר המעבר.

אין עדות לפעילות מחלה (NEDA-3)

שיעור החולים שהשיגו סטטוס NEDA-3 (ללא התקפים, ללא התקדמות נכות, וללא פעילות MRI) היה גבוה משמעותית עם התחלה מוקדמת של אופטומומאב. במהלך תקופת המרכזית, 36.7% מחולי אופטומומאב הרציפים שמרו על NEDA-3 בהשוואה ל-16.1% מחולי טריפלונומיד. במהלך תקופת ההארכה, שיעורים אלה השתפרו ל-78.8% ו-51.0% בהתאמה.

בסך הכל, הסבירות לשמירה על NEDA-3 עד 4 שנים הייתה גבוהה פי שלושה עם התחלה מוקדמת של אופטומומאב. חולים שהשיגו סטטוס NEDA-3 בשנה הראשונה של הטיפול היו בסבירות גבוהה משמעותית לשמור על סטטוס זה לאורך טווח, מה שמדגיש את החשיבות של טיפול יעיל מוקדם.

תוצאות הבטיחות: הבנת תופעות הלוואי של הטיפול

פרופיל הבטיחות של אופטומומאב נשאר עקבי עם דיווחים קודמים, ללא אותות בטיחות חדשים שזוהו במהלך תקופת התצפית המורחבת של 4 שנים. מבין 1,969 חולים בניתוח הבטיחות, 86.23% חוו לפחות אירוע חריג אחד, עם שיעור היארעות מותאם חשיפה של 135.11 ל-100 שנות-מטופל.

האירועים החריגים המדווחים ביותר היו זיהומים ומזהמים, שפגעו ב-58.35% מהחולים. עם זאת, זיהומים חמורים היו נדירים, והתרחשו בשיעור של 1.53 ל-100 שנות-מטופל. הזיהומים החמורים התכופים ביותר כללו זיהומי COVID-19 (0.05% מהחולים) ודלקת התוספתן (0.7% מהחולים). רוב הזיהומים החמורים (3.7% מהחולים) נפתרו ללא צורך בהפסקת הטיפול.

ניטור רמות האימונוגלובולינים הראה שרמות IgG ממוצעות נשארו יציבות בטווח הנורמלי לאורך הטיפול. רמות IgM ממוצעות ירדו אך נשארו מעל הגבול התחתון של הנורמלי. מעט מאוד חולים נזקקו להפסקת טיפול (0.1% עבור IgG נמוך, 9.5% עבור IgM נמוך) או להפסקה (0.1% עבור IgG נמוך, 3.0% עבור IgM נמוך) בשל שינויים באימונוגלובולינים.

משמעות התוצאות הללו עבור חולי טרשת נפוצה

ניתוח זה של 4 שנים מספק עדות משכנעת התומכת בשימוש ארוך טווח באופטומומאב עבור טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית. הנתונים מדגימים שאופטומומאב שומר על יעילותו לאורך תקופה מורחבת, עם חולים החווים:

• שיעורי התקפים נמוכים מאוד (כ-התקף אחד כל 20 שנים עם טיפול רציף)
• התקדמות נכות מינימלית (סיכון של 15.8-19.1% על פני 4 שנים עם טיפול רציף)
• דיכוי כמעט מלא של נגעים מוחיים חדשים בסריקות MRI
• שיעורים גבוהים של חופש מפעילות מחלה (78.8% משיגים NEDA-3 עם טיפול רציף)

המחקר מספק גם תובנות חשובות לגבי תזמון הטיפול. חולים שהחלו אופטומומאב מוקדם יותר הראו תוצאות טובות יותר בכל המדדים בהשוואה לאלה שעברו מטריפלונומיד מאוחר יותר. זה תומך בעדות הגוברת שהתחלה מוקדמת של טיפולים בעלי יעילות גבוהה בטרשת נפוצה מובילה לתוצאות טובות יותר ארוכות טווח.

פרופיל הבטיחות נשאר עקבי וניתן לניהול על פני 4 שנים, מה שמרגיע עבור חולים השוקלים טיפול ארוך טווח באופטומומאב. הנוחות של מתן עצמי תת-עורי חודשי בבית, בשילוב עם נתוני היעילות והבטיחות החזקים הללו, הופכים את אופטומומאב לאפשרות טיפול יקרת ערך עבור חולי טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית.

מגבלות המחקר ושיקולים

למרות שמחקר זה מספק נתונים ארוכי טווח יקרי ערך, יש לשקול מספר מגבלות. כמחקר הארכה פתוח תווית, הן החולים והן הרופאים ידעו שהם מקבלים אופטומומאב, מה שעלול להשפיע על חלק מהמדדים הסובייקטיביים. המחקר השווה התחלה מוקדמת לעומת מושהת של אופטומומאב אך לא כלל קבוצת ביקורת מקבילה המקבלת טיפולים אחרים או פלצבו על פני תקופת ה-4 שנים המלאה.

אוכלוסיית החולים כללה משתתפי ניסוי קליני שעמדו בקריטריוני הכללה ספציפיים, שעלולים לא לייצג במלואם את כל חולי הטרשת הנפוצה בפרקטיקה הקלינית. בנוסף, תקופת המעקב של 4 שנים, אף שהיא משמעותית, עלולה לא ללכוד השפעות ארוכות טווח מאוד שעלולות להופיע על פני עשורים של טיפול.

למרות מגבלות אלה, המחקר מספק עדות חזקה התומכת ביתרונות ארוכי הטווח של אופטומומאב עבור חולי טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית, במיוחד כאשר הוא מתחיל מוקדם במהלך המחלה.

המלצות לחולים

על בסיס ממצאים אלה, חולי טרשת נפוצה צריכים לשקול את הדברים הבאים:

1. דנו באפשרויות טיפול יעילות בשלב מוקדם - המחקר תומך בתחילת טיפול מוקדמת בתרופות יעילות כמו אופטומומאב לשיפור תוצאות ארוכות טווח
2. הבינו את היתרונות של טיפול רציף - מטופלים שהמשיכו טיפול באופטומומאב הדגימו שליטה מצוינת במחלה לאורך 4 שנים
3. עקבו אחר זיהומים - בעוד שרוב הזיהומים היו ניתנים לניהול, מטופלים צריכים להיות ערניים למניעת זיהומים ולדווח על כל סימן באופן מיידי
4. ניטור סדיר חשוב - המשיכו עם סריקות MRI והערכות קליניות מומלצות למעקב אחר יעילות הטיפול
5. דנו בשיקולי מעבר טיפול - אם שוקלים מעבר מטיפול אחר, מחקר זה מראה שמעבר לאופטומומאב יכול לשפר משמעותית את שליטת המחלה

מטופלים צריכים לקיים שיחות מפורטות עם הנוירולוגים שלהם לגבי התאמת אופטומומאב למצבם האישי, תוך התחשבות בתוצאות היעילות והבטיחות ארוכות הטווח אלו.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Efficacy and safety of four-year ofatumumab treatment in relapsing multiple sclerosis: The ALITHIOS open-label extension

מחברים: Stephen L Hauser, Ronald Zielman, Ayan Das Gupta, Jing Xi, Dee Stoneman, Goeril Karlsson, Derrick Robertson, Jeffrey A Cohen, Ludwig Kappos

פרסום: Multiple Sclerosis Journal 2023, Vol. 29(11-12) 1452–1464

DOI: https://doi.org/10.1177/13524585231195346

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ופורסם ב-Multiple Sclerosis Journal.