הבנת הרגישות הגנטית לתסמונות סערת הציטוקינים

קפיצה לפרק

• ריצוף גנומי מזהה מוטציות
• פירוש וריאנטים גנטיים
• דוגמאות קליניות
• מחקר אימות מעבדתי
• סיקור גנטי עתידי
• תמלול מלא

ריצוף גנומי מזהה מוטציות

ריצוף אקסום מלא וריצוף גנום מלא הופכים נפוצים יותר בפרקטיקה הרפואית. ד"ר רנדי קרון, MD, מסביר כי בדיקות גנטיות מתקדמות אלו יכולות לזהות מוטציות הטרוזיגוטיות נדירות באנשים אסימפטומטיים. מוטציות אלו עשויות שלא לגרום למחלה באופן מיידי אך יכולות להגביר רגישות לתגובות דלקתיות חמורות מזיהומים או טריגרים אחרים.

פירוש וריאנטים גנטיים

מציאת מוטציה גנטית אינה מעידה באופן אוטומטי שהיא פתוגנית או גורמת מחלה. ד"ר רנדי קרון, MD, מדגיש את החשיבות של ניתוח קפדני. אלגוריתמים ממוחשבים יכולים לחזות אם מוטציה היא מזיקה על בסיס גורמים כמו שימור אבולוציוני או שינויים קיצוניים במבנה החלבון. עם זאת, חיזויים in silico אלו אינם מושלמים ודורשים אימות נוסף.

דוגמאות קליניות

ד"ר רנדי קרון, MD, משתף במקרה מרתק של ספורטאית תחרותית בת 18 שהגיעה עם תסמונת הפעלת מקרופאג'ים (MAS), סערת ציטוקינים חמורה. בדיקה גנטית חשפה מוטציה בעותק בודד בגן במסלול הפרפורין. מוטציה זו פגעה חלקית בתפקוד החיסוני. עמית ברומא זיהה חולה עם אותה מוטציה שהייתה עם תמונה קלינית דומה. מעניין שאבות שני החולים נשאו את אותה מוטציה אך מעולם לא חוו סערת ציטוקינים, מה שמדגיש את תפקיד הטריגרים הסביבתיים.

מחקר אימות מעבדתי

אימות המשמעות הקלינית של וריאנט גנטי דורש עבודת מעבדה נרחבת. המעבדה של ד"ר קרון חוקרת מוטציות אלו בתאים כדי לראות כיצד הן משפיעות על מסלולים חיסוניים כמו תפקוד תאי NK. שיתופי פעולה מתרחבים למחקר in vivo. עמית באוניברסיטת פנסילבניה מסייע בחקר מוטציות אלו בעכברים מהונדסים גנטית כדי לבחון אם הן תורמות לסערת ציטוקינים בבעל חיים חי.

סיקור גנטי עתידי

הירידה בעלות ריצוף הגנום המלא הופכת סיקור גנטי נרחב לאפשרות עתידית. ד"ר רנדי קרון, MD, משער שזה עשוי יום אחד להחליף סיקור מחלות בודד בלידה. עם זאת, שאלות אתיות ומעשיות גדולות נותרות בנוגע לבעלות על נתונים ולביצועיות הקלינית של המידע. האתגר המרכזי הוא לדעת מה לעשות עם ממצא גנטי, במיוחד כאשר ביטויו תלוי בטריגרים עתידיים בלתי ידועים.

תמלול מלא

אז יותר ויותר אנשים גם מבצעים ריצוף גנטי, ריצוף אקסום מלא, ריצוף גנום מלא. מוטציות אלו כנראה יזוהו ביותר ויותר אנשים שהם, כמובן, אסימפטומטיים לחלוטין.

אולי זה משהו שאנשים צריכים להיות מודעים לו, לדעת, ולראות מה המשמעות של מוטציות הטרוזיגוטיות נדירות אלו? אף על פי שהן לא נושאות את החתימה של מחלה חמורה ספציפית באותה עת, זה פשוט הופך אותם לרגישים יותר לפגיעות מסוימות דרך זיהומים או מחלות אחרות.

Dr. Randy Cron, MD: כן, זה אפשרי שבהמשך זה יהיה המצב. אני לא רוצה להיכנס לאורווליאני, או משהו כזה. אבל יכול להיות שבמקום לסרוק למחלות בודדות בלידה, בין אם זו מחלת טיי-זקס, למשל, או משהו אחר, נבצע ריצוף גנום מלא.

עכשיו מי מקבל את הנתונים האלה, מי עושה מה, זה לא פשוט, וזה הופך זול יותר ויותר כל יום. אז זה לא בלתי שכיח לחלוטין.

אבל ניתוח הנתונים האלה, ואז לדעת מה לעשות, גם אם אתה מוצא מוטציה. רק כי יש לך מוטציה, ראשית, זה לא אומר שהיא פתוגנית או גורמת מחלה. ושנית, גם אם היא תורמת פוטנציאלית למחלה, שוב, אלא אם אתה במצב דלקתי לא נכון, או שאתה מקבל את הטריגר הלא נכון, היא אולי לעולם לא תתבטא.

לדוגמה, הייתה לי חולה נוספת שהגיעה כנערה עם MAS או סערת ציטוקינים, והיא הייתה בת 18. באותה עת, היא הגיעה והייתה בריאה לחלוטין. למעשה, היא הייתה ספורטאית תחרותית.

אבל היא חלתה מאוד בזה. והיא בסופו של דבר הייתה עם מוטציה בעותק בודד באחד הגנים האלה במסלול הפרפורין. ולקחנו את זה חזרה למעבדה והראינו שזה פגע חלקית במסלול הזה והפך את מערכת החיסון שלה להריגה פחותה במקצת כמו שדיברנו.

לעמית שלי ברומא הייתה חולה עם אותה מוטציה בדיוק שהייתה גם עם סערת ציטוקינים דומה מאוד. ומתברר שאבות שני החולים נשאו את אותה מוטציה.

אבל הם מעולם לא חוו סערת ציטוקינים. אז הם חיו את כל חייהם, לפחות עד אותה נקודה, בלי לחוות את זה מעולם. אם כי אומר שאב החולה הרומאית היה עם פריטין בסרום מוגבר, אחד הסמנים של סערת ציטוקינים, אפילו בבסיס.

אבל אני לא בטוח איך או למה. וגם, האב והחולה הרומאית, כאשר החולה הרומאית הייתה קלינית בריאה, תפקוד תאי ה-NK שלהם היה כמחצית מהנורמה. אז שוב, זה נסבל רוב הזמן.

אבל שוב, רק כי יש לך את המוטציה הספציפית הזו, אתה כנראה צריך לחקור כמעט כל מוטציה בודדת. יש אלגוריתמים שיגידו, כן, מוטציה זו מאוד משתמרת בין מינים מרובים. וזה מרמז שהיא מאוד חשובה לא לשנות אותה, למשל, מחומצת אמינו אחת לאחרת.

או שהם עשויים לומר, זה שינוי כה קיצוני בחומצת אמינו שהוא יפגע בצורת החלבון או בתפקוד החלבון. וכך זה הרבה יותר סביר מאחרים.

אבל בשלב זה, אפילו מה שאנו מכנים in silico, או מחשב, הסתברויות probabilistיות שמוטציות אלו מזיקות, אינן מושלמות. ולכן המעבדה שלי משקיעה זמן רב בנסיון לחקור אותן בתאים חזרה במעבדה כדי לראות, אם אתה מציג מוטציות, האם הן תורמות כך.

ושוב, זה רק in vitro. אחד העמיתים שלי באוניברסיטת פנסילבניה עזר לנו על ידי חקירת חלק מאלו בעכברים. ועכברים הם לא בני אדם, אבל למדנו הרבה אימונולוגיה מעכברים, וניתן להנדס אותם גנטית.

כך שיהיה להם מוטציה דומה או אותה מוטציה, אם היא משתמרת בבני אדם ועכברים, ולראות האם הם תורמים לסערת ציטוקינים פוטנציאלית in vivo או בבעל חיים חי.