כיצד הזדקנות תאי גזע יכולה להוביל להתפתחות סרטן

תוכן העניינים

• מבוא: התעלומה של תאי גזע וסרטן
• הבנת תאי גזע ותפקידם בגוף
• כיצד מתפתחים ומתפתחים תאי גזע טרום-סרטניים
• מנגנונים ספציפיים בסרטני דם ולוקמיות
• רצף השינויים הגנטיים בהתפתחות סרטן
• כיצד דלקת והזדקנות מאיצות את הסיכון לסרטן
• משמעות הדברים למניעה וטיפול בסרטן
• מה שעדיין איננו יודעים על תהליך זה
• המלצות לחולים ולמחקר עתידי
• מידע מקור

מבוא: התעלומה של תאי גזע וסרטן

תאי גזע מייצגים אחד ההיבטים המרתקים והמסתוריים ביותר בביולוגיה האנושית. כמו השאלה הפילוסופית העתיקה על הקיום עצמו, תאי גזע עשויים להישאר רדומים לאורך כל חייו של אדם מבלי לממש את הפוטנציאל שלהם, או שהם עשויים להתמיין לסוגי תאים אחרים ולהפסיק להיות תאי גזע לחלוטין.

התכונה הייחודית ביותר של תאי גזע היא יכולתם להתחלק מבלי להתמיין, תהליך הנקרא התחדשות עצמית. זה מאפשר להם לייצר ברציפות את כל התאים ברקמה תוך שמירה על מאגר של תאי גזע. עם זאת, כאשר תהליך ההתחדשות העצמית הזה יוצא משליטה במהלך ההזדקנות או בתגובה ללחצים סביבתיים, זה יכול להוביל להתפתחות סרטן.

כל התאים בגוף יכולים לרכוש מוטציות, אך ללא יכולת התחדשות עצמית, הם לא יכולים להפוך לשורשי הסרטן. המחקר מראה שתאי גזע טרום-סרטניים נוצרים מתאי גזע רקמתיים שעברו מוטציה שמפריעה לאיזון הרקמה התקין, במיוחד בולט בתאי גזע יוצרי דם המעורבים בהפרעות מח עצם טרום-לוקמיות.

הבנת תאי גזע ותפקידם בגוף

תאי גזע הם תאי היסוד לכל הרקמות בגופנו. רק תאי גזע המטופויטיים (Hematopoietic Stem Cells, HSCs), או תאי גזע יוצרי דם, יכולים לרנן יצירת דם לכל החיים במקבלי השתלה. התאים המדהימים האלה מהווים רק כ-1 מתוך 100,000 תאי מח עצם ומסתובבים לאט בין מח העצם לדם.

המחקר זיהה לפחות שתי אוכלוסיות עיקריות של HSCs הקיימות לאחר הלידה: HSCs מאוזנים ומוטים לימפואידים השולטים בתחילת החיים, ו-HSCs מוטים מיאלואידים שהופכים נפוצים יותר בזקנה. תהליך ההזדקנות מאיץ את הזדקנות ה-HSCs באמצעות רכישת מוטציות DNA סומטיות מוקדם יותר בחיים דרך תהליך הנקרא המטופויאזיס קלונלי.

בין חלוקות תאים, HSCs יכולים לצבור מוטציות שגורמות לשברים בגדילי DNA. כאשר תאים אלה נכנסים למחזור התא, רוב מערכות התיקון של DNA מופעלות, עם כניסה לשלב השכפול המתרחשת כ-30 שעות לאחר תחילת הכניסה למחזור התא. סוגי הגנים המתבטאים ברמות גבוהות יותר ב-HSCs מעכברים מזדקנים הם לעתים קרובות אותם גנים המעורבים בהתפתחות לוקמיה אנושית.

כיצד מתפתחים ומתפתחים תאי גזע טרום-סרטניים

תאי גזע טרום-סרטניים מתפתחים דרך תהליך מורכב הכולל הן גורמים פנימיים בתוך התאים עצמם והן גורמים חיצוניים מהסביבה שלהם. תאים אלה מולידים אוכלוסיות אבות מורחבות ויכולים לעבור התמרה ממאירה והימנעות חיסונית, מה שמקדם את התפשטות תאי הגזע הממאירים.

בנאופלזיות מיאלופרוליפרטיביות ותסמונות מיאלודיספלסטיות (סוגים של הפרעות דם), תאי גזע טרום-לוקמיים רוכשים כמה יכולות מסוכנות:

• עמידות לאפופטוזה (מוות תאי מתוכנת)
• הבטחת אריכות ימים
• הימנעות מתגובות חיסוניות מולדות ונרכשות

שינויים אלה מובילים בסופו של דבר ליצירת תאי גזע לוקמיים בעלי התחדשות עצמית שמזינים עמידות לטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה משנית (AML), חלקית על ידי הפיכה לרדומים במיקרו-סביבות מגנות. מכיוון שתאי גזע סרטניים מניעים עמידות לטיפול, יירוט יצירתם מתאי גזע טרום-סרטניים עשוי להפוך לאסטרטגיה יעילה להשגת הפוגות מתמשכות.

מנגנונים ספציפיים בסרטני דם ולוקמיות

המחקר מספק תובנות מפורטות כיצד מתפתחים סרטני דם ספציפיים. בלוקמיה מיאלואידית כרונית (CML), תאים טרום-לוקמיים נוצרים בשלב ה-HSC amid up-regulation של ציטוקינים דלקתיים בסביבת תא הגזע. תאי משבר המיאלואידים המתעוררים הם תאי בת של השיבוט בשלב אבות הגרנולוציטים-מונוציטים.

לתאים אלה יש בדרך כלל β-catenin (אגוניסט התחדשות עצמית) שעבר טרנסלוקציה לגרעין ועבר splicing שגוי של אקסון 8 מתחום הקינאז של GSK3β (גליקוגן סינתאז קינאז 3 בטא). splicing שגוי זה מאפשר ל-β-catenin לא מפוספל להיכנס לגרעין ולהפוך לגורם שעתוק המשרה התחדשות עצמית.

תכנות מחדש ממאיר של אבות מיאלואידים טרום-לוקמיים אנושיים לתאי גזע לוקמיים בעלי התחדשות עצמית מואץ על ידי deregulation splicing פרו-הישרדות והפעלה מונעת ציטוקינים דלקתיים של האנזים לעריכת RNA ADAR1p150. באופן ספציפי, overexpression של ADAR1p150 מפחית את הביוגנזה של microRNA ויסות התחדשות עצמית ודיכוי גידול תוך שינוי מעבר מחזור התא.

בתסמונות מיאלודיספלסטיות, רוב ה-HSCs שייכים לשיבוט בודד שמקורו בתא אחד, חלקם עם אנומליות כרומוזומליות שגורמות למחלה. בשלב האב, תאים אלה מבטאים אותות "אכלו אותי" שמובילים להסרה פגוציטית של תאים קודמים של תאי דם, וגורמים להפרעות כשל מח עצם.

רצף השינויים הגנטיים בהתפתחות סרטן

המחקר מגלה שסדר המוטציות בהתפתחות סרטן אינו אקראי, למרות שתהליכי המוטציה עצמם אקראיים. בלמעלה מ-30 מקרים של AML שנבדקו, ווסתים אפיגנטיים השולטים בפתיחה וסגירה של כרומטין יזמו את שיבוט ה-HSC המוצלח.

האירועים הסופיים שהניעו את השיבוט הטרום-לוקמי לתאי גזע לוקמיים היו אונקוגנים קלאסיים כולל:

1. מוטציות NRAS
2. מוטציות KRAS
3. מוטציות FLT3-ITD

אונקוגנים אלה היו כמעט תמיד המוטציות האחרונות שנרכשו והיו קשורים למעבר של שיבוט ה-HSC הטרום-לוקמי לאב רב-פוטנציאלי downstream או לתא גזע לוקמי של אב גרנולוציטים-מקרופאג'ים. השיבוטים גם up-regulate CD47 אנטי-פגוציטי ומתנגדים לאות calreticulin פרו-פגוציטי, מה שנראה כשינוי אפיגנטי קבוע.

Up-regulation של CD47 מתרחש מאוחר בהתפתחות הטרום-סרטן ו"מציל" את השיבוטים מהסרה תאית מתוכנת. up-regulation זה של אותות "אל תאכלו אותי" מאפשר לתאי גזע רקמתיים בודדים לעבור שינויים גנטיים ואפיגנטיים ולהתרחב קלונלית, תורמים לסרטנים המטולוגיים.

כיצד דלקת והזדקנות מאיצות את הסיכון לסרטן

בנוסף לנזקי DNA המושרים על ידי קרינה וחשיפה לרעלים, "inflammaging" עשוי להוביל להמטופויאזיס קלונלי וליצירת תאי גזע טרום-סרטניים. דלקת כרונית מקושרת זה זמן רב להאצת הזדקנות רקמות, במיוחד במערכת יוצרת הדם.

Inflammaging הוא תהליך המושרה על ידי אותות ציטוקינים דלקתיים ממושכים שמקדמים האצת הזדקנות תאי גזע ויצירת תאי גזע טרום-סרטניים. הן גורמים סביבתיים והן מיקרו-סביבתיים של inflammaging ב-HSCs ובתאי גזע ספציפיים לרקמה אחרים התגלו כגורמים מרכזיים ביצירת תאי גזע טרום-סרטניים.

הזדקנות קשורה למספר שינויים חיסוניים המשפיעים על פיקוח סרטן:

• ירידה בפיצוץ הנשימתי של נויטרופילים
• ירידה בייצור קולטני Toll-like על ידי מקרופאג'ים
• ירידה בייצור כימוקינים וציטוקינים
• ירידה בפוטנציאל ההתרבות של תאי T
• ירידה בפעילות תאי Natural Killer

עם זאת, היבטים אחרים של חיסון עולים עם ההזדקנות, כפי שמעידה עלייה בייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים על ידי תאי דם מאנשים מבוגרים בהשוואה לצעירים. הפעלה חיסונית כרונית קשורה לאיתות מערכתי המונע על ידי ציטוקינים פרו-דלקתיים כולל TNF-α, אינטרפרונים, ואינטרלוקינים 1 ו-6.

משמעות הדברים למניעה וטיפול בסרטן

למחקר זה השלכות משמעותיות על אסטרטגיות מניעה וטיפול בסרטן. מכיוון שתאי גזע סרטניים מזינים עמידות לטיפול, יירוט יצירת תאי גזע סרטניים מתאי גזע טרום-סרטניים עשוי להפוך לאסטרטגיה יעילה להשריית הפוגות מתמשכות.

אסטרטגיות יירוט מוצלחות יהיו תלויות בקביעה האם רקמות עם תאי גזע מוגדרים תפקודית יוצרות שיבוטים של תאי גזע טרום-סרטניים, הבנת ההיררכיות הקלונליות שמניעות את האבולוציה של תאי גזע טרום-סרטניים ברקמות שונות, וחיפוש אחר מחלות הנגרמות על ידי שיבוטים שלא הפכו לחלוטין לסרטן פולשני.

זיהוי אנזימים ומסלולים ספציפיים המעורבים בהתפתחות טרום-סרטן, כגון ADAR1 ו-APOBEC3, מספקים מטרות פוטנציאליות להתערבות טיפולית. מחקר מראה שב-20 סרטנים שונים, ADAR1 נקשר להימנעות חיסונית ועמידות לטיפול.

גן נוסף הפעיל במהלך התפתחות עוברית, ROR1, נקשר גם הוא להתחדשות עצמית של תאי גזע סרטניים והישנות מוקדמת לאחר טיפול, עם ביטוי גבוה בתאי לוקמיה לימפוציטית כרונית המעניק פרוגנוזה גרועה.

מה שעדיין איננו יודעים על תהליך זה

למרות ממצאים משמעותיים אלה, שאלות חשובות נותרו ללא מענה. מנגנונים הקשורים לגיל מתקדם ולדלקת מערכתית השולטים ביצירת תאי גזע טרום-סרטניים ובהתמרה הממארת שלהם נותרים מסתוריים בסרטנים אנושיים רבים.

תפקיד ה-inflammaging של תאי גזע באובדן הומאוסטזיס רקמה והתפתחות טרום-סרטן לא הוברר בבירור. בעוד שתגובות חיסוניות מארח התפתחו כדי להגן על תאי גזע ותאים אחרים המעורבים בהומאוסטזיס רקמה, התפקיד המדויק של הפעלה חיסונית כרונית בהתפתחות סרטן דורש חקירה נוספת.

בנוסף, נדרש מחקר נוסף כדי להבין כיצד מתרחשת הימנעות מהסרה תאית מתוכנת ב-HSCs והאם תהליכים דומים מתרחשים בתאי גזע רקמתיים אחרים, שעלולים לגרום לסרטנים ומחלות אחרים מעבר להפרעות דם.

המלצות לחולים ולמחקר עתידי

עבור חולים, מחקר זה מדגיש את החשיבות של ניהול דלקת כרונית והבנת גורמי סיכון אישיים לסרטן, במיוחד עם ההזדקנות. בעוד שנדרש מחקר נוסף, שמירה על בריאות כללית והפחתת תהליכים דלקתיים דרך גורמי אורח חיים עשויה לעזור להפחית את הסיכון לסרטן.

עבור חוקרים וקלינאים, עולות כמה עדיפויות:

1. פיתוח שיטות טובות יותר לגילוי תאי גזע טרום-סרטניים לפני שהתמרה מלאה מתרחשת
2. יצירת התערבויות שמכוונות לאנזימים ספציפיים כמו ADAR1 ו-APOBEC3 שמניעים אבולוציה סרטנית
3. חקירת גישות אימונותרפיות שמטפלות ביכולות ההימנעות החיסונית של תאים טרום-סרטניים
4. בחינת כיצד לווסת את סביבת תא הגזע כדי למנוע התמרה ממאירה

הממצאים גם מצביעים על כך שגישות רפואה מותאמת אישית שלוקחות בחשבון את רצף המוטציות הספציפי של אדם ואת הסביבה הדלקתית שלו עשויות להיות יעילות במיוחד למניעה וטיפול בסרטנים שמקורם במוטציות תאי גזע.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: הזדקנות תאי גזע ודרכים להתפתחות טרום-סרטנית

מחברים: Catriona H.M. Jamieson, M.D., Ph.D., ו-Irving L. Weissman, M.D.

פרסום: The New England Journal of Medicine, 5 באוקטובר 2023

DOI: 10.1056/NEJMra2304431

מאמר זה, המותאם לקוראים ללא רקע רפואי, מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים מ-The New England Journal of Medicine ושומר על כל הממצאים, הנתונים והמסקנות המשמעותיות מהפרסום המדעי המקורי.