סקירה מקיפה זו של מחקרים רפואיים מראה כי השגת רמות LDL כולסטרול נמוכות במיוחד—עד 15-20 מ"ג/ד"ל—אינה רק בטוחה אלא מפחיתה משמעותית את הסיכון הקרדיווסקולרי מעבר ליעדי הטיפול הנוכחיים. מספר מחקרים גדולים שכללו מעל 100,000 מטופלים מדגימים כי הורדת LDL לרמות חסרות תקדים אלו מפחיתה התקפי לב, אירועים מוחיים, ותמותה קרדיווסקולרית ב-20-65% ללא עלייה בתופעות לוואי חמורות. פיתוח תרופות חדשות כמו מעכבי PCSK9 ואינקליסירן מאפשר כעת השגת רמות אולטרה-נמוכות אלו עבור מטופלים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה.

כמה נמוך יכול LDL כולסטרול לרדת? הבטיחות והיתרונות של רמות נמוכות במיוחד

תוכן העניינים

• מבוא: מדוע LDL כולסטרול חשוב
• מטבוליזם של LDL ואתרו-סקלרוזיס: היסודות
• תרופות נפוצות להורדת LDL
• פרספקטיבה היסטורית על LDL נמוך
• מה מגדיר LDL נמוך ונמוך במיוחד
• מדוע LDL נמוך במיוחד אפשרי כעת
• תוצאות מחקרים: תוצאות מבטיחות עם LDL נמוך במיוחד
• התייחסות לחששות בטיחותיים
• כיוונים עתידיים ומחקר מתמשך
• משמעות הדבר עבור מטופלים
• מגבלות המחקר
• המלצות למטופלים
• מידע מקור

מבוא: מדוע LDL כולסטרול חשוב

כולסטרול גבוה, במיוחד LDL (ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה) כולסטרול מוגבר, מזוהה זה זמן רב כגורם סיכון משמעותי למחלות לב. מחלת עורקים כלילית נותרת הגורם המוביל לתמותה בארצות הברית, האחראית לכ-400,000 מקרי מוות מדי שנה, עם קשרים חזקים לרמות כולסטרול גבוהות.

כ-73.5 מיליון מבוגרים אמריקאים סובלים מ-LDL כולסטרול מוגבר. ההנחיות הנוכחיות ממליצות על יעד LDL של 70 מ"ג/ד"ל עבור אנשים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה ביותר. עם זאת, גם כאשר מטופלים משיגים יעד זה עם טיפול בסטטינים בעוצמה גבוהה, נותר סיכון קרדיווסקולרי משמעותי—מה שרופאים מכנים "סיכון שיורי".

ניסיונות קודמים להוריד רמות LDL עם מונותרפיה בסטטינים הוגבלו על ידי עלייה בתופעות לוואי במינונים גבוהים. עם התקדמויות חדשות ברפואה קלינית, במיוחד מעכבי PCSK9, כעת אפשרי להשיג רמות LDL נמוכות עד 15 מ"ג/ד"ל, מה שמעלה שאלות חשובות לגבי כמה נמוך עלינו לשאוף להגנה אופטימלית על הלב.

מטבוליזם של LDL ואתרו-סקלרוזיס: היסודות

LDL כולסטרול הוא הסמן החשוב ביותר לאתרו-סקלרוזיס (הצטברות פלאק בעורקים). מטבוליזם לקוי של LDL מוביל למחלת עורקים כלילית שעלולה להיות קטלנית, במיוחד בחולי סוכרת.

התפתחות אתרו-סקלרוזיס היא תהליך מורכב שבו LDL ממלא תפקיד מרכזי. LDL גורם לנזק אנדותלי (נזק לריפוד הפנימי של כלי דם) התורם להתקדמות ולהיווצרות פסים שומניים. אתרו-סקלרוזיס פוגע בעיקר בעורקים בינוניים וגדולים ומאופיין בשינויים בתאי שריר חלק, תאים קצפיים, תאים אנדותליאליים, תאי דם לבנים, והצטברות שומנים.

מחקרים חשפו כי דלקת הקשורה לשומנים עשויה להיות מתווך מרכזי באתרו-סקלרוזיס. המיקומים הסבירים ביותר להיווצרות פלאק הם אזורים החווים לחץ אנדותלי נמוך ולא אזורים החווים לחץ גבוה. כאשר פלאקים גדלים לתוך לומן העורק, הם חווים לחץ הולך וגובר ככל שהפתח מצטמצם, מה שתורם בסופו של דבר לאי-יציבות הפלאק.

תרופות נפוצות להורדת LDL

מספר קבוצות תרופות מסייעות בהורדת LDL כולסטרול:

• סטטינים: תרופות אלו מעכבות את האנזים HMG-CoA רדוקטאז, האנזים השולט בקצב ביו-סינתזת הכולסטרול. סטטינים מורידים LDL-C וטריגליצרידים תוך העלאת HDL במעט. הם תקן הטיפול בניהול דיסליפידמיה, אם כי עלולים לגרום לנזק כבדי, כאבי שרירים, ועלייה בסיכון לסוכרת מסוג 2.
• אזטימיב: תרופה זו מונעת ספיגת חומצת מרה במעי הדק, מורידה LDL, מעלה HDL במעט, ובמידה מועטה מורידה טריגליצרידים. אזטימיב עלול לגרום למיאלגיה (כאב שרירים) וכאב בטן.
• מעכבי PCSK9: Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) גורם לפירוק קולטני LDL בכבד. אלירוקומאב ואבולוקומאב הם שני נוגדנים מונוקלונליים המכוונים נגד PCSK9, המונעים פירוק קולטני LDL. תופעות לוואי עשויות לכלול נזופרינגיטיס, תגובות באתרי הזרקה, תסמינים דמויי שפעת, וכאבי שרירים.

תרופות נוספות כמו פיבראטים, שרפים קושרי חומצת מרה, וניאצין משמשות גם להורדת LDL-כולסטרול.

פרספקטיבה היסטורית על LDL נמוך

אנשים עם מצבים גנטיים כמו היפוביתאליפופרוטאינמיה ומוטציית PCSK9 ירשו הגנה טבעית ממחלת עורקים כלילית עקב רמות LDL נמוכות באופן טבעי ולפיכך שכיחות נמוכה יותר של אתרו-סקלרוזיס. דווח כי מטופלים עם חסר מלא של PCSK9 בעלי רמות LDL-C בטווח של 15 מ"ג/ד"ל ללא תופעות לוואי.

ראיות אנתרופולוגיות מראות כי לפני כמעט 10,000 שנה, אבותינו הציידים-לקטים—שצרכו בעיקר אגוזים, פירות, ירקות, ובשר חיות בר—היו חופשיים מאתרו-סקלרוזיס עם רמות כולסטרול ממוצעות של 50-75 מ"ג/ד"ל. רק לאחר המהפכה החקלאית הפכו בני האדם המודרניים לתלויים במזון מעובד, סוכרים מזוקקים, ופחמימות.

אפילו הבשר שאנו צורכים היום מגיע מחיות המואכלות בדגנים מעובדים ותירס שהופכים את הבשר לדל בחומצות שומן אומגה-3. בתקופה יחסית קצרה זו, התרחשו שינויים תזונתיים מסיביים ללא זמן מספיק להתאמות גנטיות להתמודד עם כולסטרול עודף, מה שגרם לרמות הכולסטרול הסרום הממוצעות לעלות לכ-220-230 מ"ג/ד"ל.

מה מגדיר LDL נמוך ונמוך במיוחד

רמת LDL-C של פחות מ-50 מ"ג/ד"ל נחשבת נמוכה בעוד רמה של פחות מ-20 מ"ג/ד"ל נחשבת נמוכה במיוחד. נמצא כי טיפול אינטנסיבי בהורדת שומנים עוצר את התקדמות האתרו-סקלרוזיס בהשוואה לטיפול מתון בהורדת שומנים.

מחקרים מראים כי נסיגת פלאק אתרו-סקלרוטי מתרחשת ברמות LDL מתחת ל-2.5 mmol/l (כ-97 מ"ג/ד"ל). מחקר GLAGOV דיווח כי מטופלים שקיבלו אבולוקומאב על רקע טיפול בסטטינים הדגימו נסיגת פלאק ב-64.3% מהמטופלים בהשוואה ל-47.3% עם פלצבו לאחר 76 שבועות טיפול.

למרות חששות, רמות LDL נמוכות במיוחד אינן משפיעות על תפקוד המוח מכיוון שוויסות הכולסטרול במוח נפרד מכולסטרול פריפריאלי. מחסום הדם-מוח אינו חדיר לכולסטרול במחזור, כלומר המוח מסתמך על ייצור הכולסטרול שלו ולא על כולסטרול בדם.

מדוע LDL נמוך במיוחד אפשרי כעת

רוב ניסויי הסטטינים הראו הפחתת סיכון יחסית ממוצעת של 31%, כלומר 69% מסיכון יחסי נותר. למרות שימוש נרחב בסטטינים, מחלות קרדיווסקולריות ואירועים מוחיים אחראים ל-25% ממקרי המוות worldwide, מה שמצביע על הצורך לטפל בסיכון השיורי.

מטא-אנליזה על ידי תורמי Cholesterol Treatment Trialists (CTT) דיווחה כי הפחתה של 1 mmol לליטר ברמות LDL-כולסטרול מביאה לירידה עקבית של 20% עד 25% בסיכון לאירועים קרדיווסקולריים משמעותיים, עם ירידה של 12% בתמותה כוללת.

מחקר PROVE IT-TIMI ציין סיכון קרדיווסקולרי שיורי של 22.4% למרות הורדת LDL-C ל-62 מ"ג/ד"ל. לאחרונה, מעכבי PCSK9 emerged as a promising alternative to achieve LDL levels below current targets. מונותרפיה בסטטינים מעלה רגולציה של PCSK9 ב-25-35% בממוצע, יחד עם קולטני LDL בתאי כבד, מה שמאזן את ההשפעות המועילות של סטטינים. מעכבי PCSK9 ממתנים השפעה מאזנת זו כאשר משולבים עם סטטינים.

תוצאות מחקרים: תוצאות מבטיחות עם LDL נמוך במיוחד

מספר ניסויים חקרו תוצאות עם רמות LDL נמוכות מהמומלץ עם תוצאות מבטיחות:

• ניסוי TNT: הראה הפחתה משמעותית מאוד באירועים קרדיווסקולריים משמעותיים עם רמות LDL יורדות, עם ירידה של 22% בנקודות קצה קרדיווסקולריות משולבות ו-20% ירידה בתמותה לבבית עם רמות LDL נמוכות יותר.
• ניסוי IMPROVE-IT: 18,144 משתתפים עם תסמונת כלילית חריפה הוקצו לסימבסטטין (40mg) בתוספת אזטימיב (10mg) או לסימבסטטין (40mg) בתוספת פלצבו. לאחר שבע שנים, שיעור האירועים הקרדיווסקולריים המשולב היה נמוך משמעותית בקבוצת הסימבסטטין-פלוס-אזטימיב (32.7% לעומת 34.7%).
• ניסוי JUPITER: השווה תוצאות קליניות במטופלים שטופלו ברוסובסטטין שהשיגו LDL-C מתחת ל-50 מ"ג/ד"ל לעומת אלו שלא. המחקר חשף הפחתה של 65% באירועים קרדיווסקולריים משמעותיים among those attaining LDL-C <50 mg/dL and by 44% for the rest of the cohort.

מחקר משנת 2007 מצא כי סטטינים שיפרו הישרדות not only in patients taking them at baseline level but also in those with LDL-C below 40 mg/dL, without increased risk of elevated liver enzymes, malignancy, or rhabdomyolysis.

התייחסות לחששות בטיחותיים

ניסויים קליניים קודמים דיווחו על שכיחות מוגברת של אירועים שליליים עם LDL-C נמוך במיוחד, including hemorrhagic strokes, dementia, depression, hematuria (blood in urine), and cancers. עם זאת, מחקרים עדכניים יותר מספקים נתונים מרגיעים:

מחקר Dallas Heart Study (n = 12,887), מחקר מבוסס אוכלוסייה over 15 years, found that PCSK9 mutation is associated with significantly low LDL levels. People with PCSK9 mutation exhibited low incidence of CAD (88% reduction in Black patients and 47% in white patients) with no increase in hemorrhagic stroke or cancer.

מטא-אנליזה by Boekholdt et al. reported an increased risk of hemorrhagic stroke in those with very low LDL levels compared to moderately low levels. However, the absolute number was low, and statistical power was insufficient to draw definite conclusions. The significantly lower risk of cerebrovascular events outweighed the potential for hemorrhagic stroke.

מחקר פאזה 3 של אבולוקומאב showed no increase in adverse events despite a median LDL level of 26-36 mg/dL over 12 weeks. ניסוי FOURIER showed significant reduction of LDL from a baseline value of 92 mg/dL to 30 mg/dL with evolocumab, with a significant decrease in major cardiovascular events without major rise in adverse events.

כיוונים עתידיים ומחקר מתמשך

בעוד שרמות LDL-C נמוכות ונמוכות במיוחד נתמכות widely, concerns remain about their long-term effects which need further exploration. The mystery behind advantages and disadvantages of prolonged exposure to pharmacologically induced low LDL levels needs to be unveiled.

ממצא נפוץ among LDL-lowering trials was the time lag between LDL lowering onset and appearance of full clinical benefits regarding risk reduction, presenting another gap in understanding the link between LDL-C lowering and CV risk reduction.

הבאת רמות LDL לרמות נמוכות מאוד באמצעות מונותרפיה בסטטינים מעלה חששות בטיחותיים בחלק מהחולים. בעוד שמעכבי PCSK9 (חלבון פרופרוטאין קונברטאז סובטיליזין/קקסין מסוג 9) הופיעו כפתרון, היעילות הכלכלית שלהם נותרת מוטלת בספק. השפעות אימונוגניות של מעכבי PCSK9 הנעות מתגובות קלות באתר ההזרקה ועד אנפילקסיס ואובדן יעילות התרופה דורשות בחינה נוספת.

אסטרטגיה טיפולית הכוללת RNA מפריע קטן (siRNA) המכוון ל-PCSK9 צברה תשומת לב. Inclisiran, תרופה טיפולית חדשה המדכאת PCSK9 באמצעות הפרעת RNA, הראתה תוצאות מעודדות עם הפחתה ממוצעת של LDL ב-51% עם משטר של 2 מנות בלבד על פני 9 חודשים במחקר ORION-1 שלב 2.

משמעות הדבר עבור חולים

מחקר זה מצביע על כך שעבור חולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה, השגת רמות LDL נמוכות משמעותית מהמטרות הנוכחיות עשויה לספק הגנה נוספת משמעותית מפני התקפי לב, שבץ מוחי ומוות קרדיווסקולרי. היכולת להשיג רמות LDL נמוכות עד 15-30 מ"ג/ד"ל בבטחה מייצגת שינוי פרדיגמה בטיפול בכולסטרול.

חולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית, מחלה קרדיווסקולרית מוכחת, או מספר גורמי סיכון עשויים להפיק תועלת משיחה על מטרות LDL אגרסיביות יותר עם ספקי שירותי הבריאות שלהם. הפיתוח של תרופות חדשות כמו מעכבי PCSK9 וטיפולים עתידיים כמו inclisiran מציעים אפשרויות חדשות עבור חולים שאינם סובלים סטטינים במינון גבוה או הזקוקים להפחתה נוספת ב-LDL.

נתוני הבטיחות ממספר רב של מחקרים גדולים אמורים להרגיע חולים שהשגת רמות LDL נמוכות מאוד אינה גורמת לתופעות לוואי משמעותיות או לסיכונים בריאותיים, בניגוד לחששות קודמים לגבי כולסטרול נמוך במיוחד.

מגבלות המחקר

בעוד שהראיות התומכות ברמות LDL נמוכות במיוחד משכנעות, יש להכיר במספר מגבלות. לרוב המחקרים יש תקופות מעקב קצרות יחסית (בדרך כלל 1-5 שנים), כך שההשפעות ארוכות הטווח מאוד של שמירה על רמות LDL מתחת ל-20 מ"ג/ד"ל במשך עשורים נותרות לא ידועות.

מחקרים רבים מומנו על ידי חברות תרופות המייצרות מעכבי PCSK9, מה שעלול להכניס הטיה. העלות של תרופות חדשות יותר נותרת גבוהה מדי עבור רבים מהחולים, ומגבילה את היישום המעשי.

בנוסף, רוב המחקר התמקד באוכלוסיות בסיכון גבוה, כך שהיתרונות של LDL נמוך במיוחד באנשים בסיכון נמוך פחות ברורים. משך הטיפול האופטימלי עם מעכבי PCSK9 לשמירה על הפחתת הסיכון טרם הוגדר.

המלצות לחולים

על סמך סקירה מקיפה זו של הראיות, חולים צריכים לשקול את הדברים הבאים:

1. שוחחו על הסיכון הקרדיווסקולרי האישי שלכם עם ספק שירותי הבריאות שלכם כדי לקבוע אם מטרות LDL אגרסיביות יותר מתאימות לכם
2. אם יש לכם מחלת לב מוכחת או סיכון גבוה מאוד, שאלו על טיפול משולב הכולל סטטינים ותרופות חדשות יותר
3. אל תהססו לדון בתופעות הלוואי של תרופות כולסטרול—ייתכן שיקיימו אפשרויות חדשות אם אינכם סובלים סטטינים מסורתיים
4. זכרו ששינויים באורח חיים כולל תזונה, פעילות גופנית והפסקת עישון נותרים בסיסיים לבריאות קרדיווסקולרית ללא קשר לשימוש בתרופות
5. הישארו מעודכנים בהתפתחויות חדשות בטיפול בכולסטרול, מכיוון שזהו תחום המתפתח במהירות

חולים צריכים לעבוד בצמוד עם צוות הבריאות שלהם כדי להתאים אישית את הטיפול על סמך פרופיל הסיכון הספציפי שלהם, הסבילות לתרופות וההעדפות האישיות.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Safety and Efficacy of Extremely Low LDL-Cholesterol Levels and Its Prospects in Hyperlipidemia Management

מחברים: Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, and Raktim K. Ghosh

פרסום: Journal of Lipids, Volume 2018, Article ID 8598054, 8 pages

הערה: מאמר ידידותי זה לחולים מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ומטרתו לייצג נאמנה את התוכן המדעי המקורי תוך הפיכתו לנגיש לחולים משכילים.