כיצד שחזור תפקוד מערכת החיסון ריפא סרטן עור עמיד לטיפול

תוכן העניינים

• רקע: הבנת סרטן העור ו-HPV
• סיפור המטופלת: היסטוריה רפואית מורכבת
• כיצד חוקרים חקרו מקרה זה
• ניתוח מפורט של סרטן העור
• ממצאים גנטיים ומערכת החיסון
• אסטרטגיית הטיפול המקיפה
• תוצאות הטיפול והחלמת מערכת החיסון
• משמעות הדבר עבור מטופלים
• מגבלות המחקר ושיקולים
• מידע מקור

רקע: הבנת סרטן העור ו-HPV

סרטני עור, כולל קרצינומה של תאי קשקש (SCC), הם הסרטנים הנפוצים ביותר בארצות הברית ובעולם. בעוד שרוב סרטני העור בעלי תוצאות טובות, כ-5%-3% מהמטופלים מפתחים מחלה מקומית מתקדמת או גרורתית העלולה לסכן חיים. החוקרים מבינים היטב את תפקידי החשיפה לקרינה אולטרה-סגולה (UV), סוג העור, גיל ומין בהתפתחות סרטן העור, אך תרומתם של נגיפים מסוימים ופיקוח מערכת החיסון נותרה לא ברורה.

נגיפי β-פפילומה אנושיים (β-HPVs) cutaneous נחשבו בעבר כמסייעים רק להתפתחות סרטן מוקדמת במודל "פגע וברח", בו הם מסייעים בהצטברות נזק DNA הנגרם מ-UV אך לאחר מכן הופכים ללא נחוצים לשמירה על הסרטן. זה שונה מ-HPVs ריריים (כמו אלו הגורמים לסרטן צוואר הרחם), שם הנגיף מניע ישירות את התפתחות הסרטן באמצעות ביטוי מתמשך של אונקוגנים נגיפיים. תפקיד הבריחה החיסונית—כיצד סרטנים מתחמקים ממערכת החיסון—בהתפתחות סרטן העור היה גם הוא לא ודאי, למרות שאנו יודעים שלמטופלים עם דיכוי חיסוני יש שיעורים גבוהים יותר של סרטן עור.

סיפור המטופלת: היסטוריה רפואית מורכבת

מטופלת המחקר הייתה אישה בת 34 עם היסטוריה של דלקת קרום המוח cryptococcal (זיהום פטרייתי חמור המשפיע על המוח והעיניים) שפיתחה מחלות הקשורות ל-HPV שהולכות ומחמירות. היו לה:

• קונדילומות אוראליות (גידולים דמויי יבלות)
• נגעים verrucous diffuse (שינויים נרחבים בעור דמויי יבלות)
• מספר SCCs cutaneous חוזרים בעור החשוף לשמש
• 43 נגעים או אתרים שונים שהוכחו בביופסיה

רגישותה לזיהומים וסרטני עור יוחסה תחילה לכשל חיסוני משולב ורגישות לקרינה הנגרמים עקב חסר ZAP70 ווריאנטים biallelic של RNF168. הפגם בתיקון DNA מתווך UV הנגרם ממוטציות RNF168 בתאי עור האמין שמגביר משמעותית סיכונים ומפחית יתרונות של השתלת תאים hematopoietיים (HCT, הידועה גם כהשתלת מח עצם).

התפתחות של SCC cutaneous פולשני חוזר במצחה שהתנגד למספר קורסים של כריתה כירורגית אגרסיבית ואימונותרפיה מעכבי נקודת ביקורת הובילה להפניה למכוני הבריאות הלאומיים (NIH) להערכה וטיפול מתקדמים.

כיצד חוקרים חקרו מקרה זה

המטופלת סיפקה הסכמה מדעת בכתב להשתתפות בשלושה מחקרים קליניים והוערכה במרכז הקליני של NIH. החוקרים השתמשו בטכניקות מתקדמות מרובות כדי להבין את מצבה:

1. ניתוח flow cytometric ל-immunophenotyping של תאי T
2. ניתוח תפקודי של הפעלה והתרבות תאי T
3. ניתוח תגובות תאי T ספציפיות ל-HPV
4. הערכת יכולות תיקון DNA
5. ניתוח Western blot של איתות ZAP70
6. ניתוח היסטולוגי ומולקולרי של ה-SCC cutaneous
7. Typing גנוטיפ של HPV וזיהוי וריאנטים סומטיים בגנים רלוונטיים לסרטן

כל השיטות הניסיוניות והפרוטוקולים הקליניים אושרו על ידי ועדת הבדיקה המוסדית ב-NIH כדי להבטיח סטנדרטים אתיים למחקר.

ניתוח מפורט של סרטן העור

ה-SCC במצח הראה תכונות מדאיגות המצביעות על סיכון גבוה להישנות והתפשטות:

• גודל גדול: 5.2 ס"מ
• פלישה עמוקה: עומק 6 מ"מ
• תגובה stromal desmoplastic בולטת (רקמה fibrous צפופה המקיפה תאי סרטן)
• פלישה perivascular ו-perineural (תאי סרטן פולשים לכלי דם ועצבים עד גודל 3 מ"מ)
• דיפרנציאציה בינונית עד גרועה (תאי סרטן אגרסיביים יותר)

למרות דיווחים קודמים שהציעו ש-β-HPVs אינם מבוטאים ב-SCC cutaneous מתקדם, ריצוף RNA חשף רמות גבוהות של שעתוק HPV19—וריאנט β1-HPV הקשור לסרטני עור. הניתוח הראה:

• שני צמתים פנימיים בתוך הגנום של HPV19 המצביעים על DNA נגיפי recombinant
• חמישה צמתים מארח-נגיף across ארבעה כרומוזומים המצביעים על אירועי integration מרובים
• שעתוק פעיל של מוצרי HPV19 ב-SCC

ריצוף DNA זיהה ללא מוטציות driver סומטיות הנפוצות ב-SCC cutaneous (גנים TP53, NOTCH1/2, או CDKN2A) וללא חוסר יציבות microsatellite. עומס המוטציות הגידולי היה רק 5.7 מוטציות למגה-בסיס—הרבה מתחת לממוצע של 50 מוטציות למגה-בסיס הנראה בדרך כלל ב-SCC cutaneous.

ניתוח חתימות מוטציות הראה רק חתימות צנועות של חשיפה לקרינה אולטרה-סגולה (26% בהשוואה ל-77% בממוצע ב-SCC cutaneous sporadically), יחד עם חתימות של הזדקנות, חומרים alkylating (25%), ובערך 50% דפוסי מוטציה לא ידועים.

ממצאים גנטיים ומערכת החיסון

ריצוף whole-exome אישר וריאנט missense homozygous של RNF168 (p.D103N) שהוצע בעבר כמקנה רגישות יתר לקרינה. עם זאת, לווריאנט זה הייתה תדירות אלל minor מוגברת (0.14) באוכלוסייה האמריקאית admixed וצפוי להיות benign במודלים ממוחשבים.

בדיקות תפקודיות הראו תגובת תיקון DNA normal לשברים double-strand לאחר הקרנה, עם קינטיקות phosphorylation-dephosphorylation של חלבון normal ורמות apoptosis ומוות תאי within גבולות reference—תומכות בחוסר רגישות גנטית לקרינה.

הממצא הקריטי היה וריאנטים missense heterozygous compound של ZAP70 (c.733G→A, p.G245R; ו-c.1505C→T, p.P502L) המשנים residues conserved מאוד ב-domain carboxyterminal-SH2 וב-domain kinase של ZAP70. וריאנטים אלה צפויים להיות damaging והופרדו עם פנוטיפ המחלה במשפחה.

ZAP70 קריטי לאיתות קולטן תאי T (TCR). כאשר תאי T נתקלים במטרה הספציפית שלהם, מתרחשת transduction אות through תהליך מורכב הכולל multiple חלבונים. תאי CD4 ו-CD8 של המטופלת הראו:

• רמות מופחתות של ZAP70 phosphorylated לאחר גירוי TCR
• מינימום downstream phosphorylated של PLC-γ1 ו-ERK (מולקולות איתות key)
• פגיעה עמוקה בהפעלה והתרבות תאי T בתגובה לגירוי
• תגובה מינימלית למאגרי פפטיד E6 של β1-HPV19

אסטרטגיית הטיפול המקיפה

לאחר שלילת רגישות יתר בסיסית לקרינה אולטרה-סגולה, החוקרים ייחסו תפקיד causative לפגם TCR מתווך ZAP70 למחלות הקשורות ל-HPV mucocutaneous חוזרות, כולל ה-SCC cutaneous הקשור ל-β1-HPV19.

מאחר ש-SCC cutaneous פולשני, בלתי ניתן לכריתה, בסיכון גבוה עם integration גנומי של β1-HPV19 היה עמיד לטיפולים סטנדרטיים due לפגם הבסיסי באיתות TCR, תוכנית טיפול משולבת פותחה לאחר שלילת גרורות מרוחקות על ידי טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים.

גישת הטיפול כללה:

1. טיפול משולב עם cetuximab, 5-fluorouracil, ו-cisplatin
2. מניעת SCC cutaneous עם capecitabine ו-nicotinamide
3. השתלת תאים hematopoietיים haploidentical (HCT) מתורם ZAP70 wild-type כדי לטפל definitively בכשל החיסוני הבסיסי

תוצאות הטיפול והחלמת מערכת החיסון

המטופלת לא חוותה סיבוכים קליניים throughout הטיפול. resolution יציב של כל מחלות העור הקשורות ל-HPV הושג לאחר HCT ונשמר עד למעקב האחרון ביותר ב-35 חודשים לאחר ההשתלה.

לאחר engraftment של התורם haploidentical ZAP70 wild-type:

• תפקוד ושלמות איתות TCR שוחזרו completely
• הפעלה והתרבות תאי T normalized
• התרחבה expansion robust של תאי T ספציפיים ל-HPV19
• דפוסי ביטוי גנים בתאי CD4 ו-CD8 במנוחה ומופעלים TCR הפכו דומים לאלו שנצפו בביקורות בריאות

ה-resolution המלא כלל את כל נגעי העור בפנים, verruca vulgaris ויבלות שטוחות ברגל השמאלית וביד, וה-SCC cutaneous הפולשני החוזר שהתנגד previously למספר טיפולים.

משמעות הדבר עבור מטופלים

מקרה זה מדגים ש-β-HPVs יכולים למלא תפקיד oncogenic ישיר בשמירה על SCC cutaneous, לא רק כמסייעים מוקדמים כפי שהאמינו previously. המחקר מראה ש:

• כשלים חיסוניים מסוימים (במיוחד פגמים ב-ZAP70 המשפיעים על איתות TCR) יכולים ליצור סביבות permissive לסרטנים המונעים על ידי HPV
• הערכה גנטית ואימונולוגית מקיפה יכולה לזהות סיבות בסיסיות הניתנות לטיפול בסרטנים עמידים לטיפול
• שחזור תפקוד חיסוני תקין through HCT יכול לפתור even מחלות הקשורות ל-HPV מתקדמות ועמידות לטיפול
• חיסון HPV וטיפולים מבוססי חיסון עשויים להיות בעלי יישומים רחבים יותר מכפי שהוכרו previously

עבור מטופלים עם סרטני עור חוזרים או עמידים לטיפול, במיוחד אלו עם בעיות חיסוניות אחרות, מחקר זה מציע שהערכה חיסונית מקיפה עשויה לחשוף מצבים בסיסיים הניתנים לטיפול. ההצלחה של גישה זו מדגישה את החשיבות של התחשבות בסביבה החיסונית בטיפול בסרטן ואת הפוטנציאל לגישות אימונותרפיות even במקרים מתקדמים.

מגבלות המחקר ושיקולים

בעוד שמקרה זה מספק תובנות פורצות דרך, יש לשקול מספר מגבלות:

• זהו מחקר מקרה בודד, ותוצאות עשויות לא לחול על כל המטופלים עם מצבים דומים
• המוטציות הגנטיות הספציפיות במטופלת זו נדירות, ורוב חולי סרטן העור לא יהיו עם כשל חיסוני מדויק זה
• השתלת תאים hematopoietיים carries סיכונים משמעותיים ואינה מתאימה לכל המטופלים
• תוצאות long-term beyond 35 חודשים עדיין נמצאות under מעקב
• הגישה דורשת מרכזים רפואיים highly specialized עם מומחיות הן באימונולוגיה והן באונקולוגיה

נדרש מחקר נוסף כדי להבין עד כמה mechanisms דומים נפוצים במטופלים אחרים עם סרטני עור עמידים לטיפול והאם אימונותרפיות פחות פולשניות might להשיג תוצאות דומות במטופלים עם סוגים שונים של כשלים חיסוניים.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Resolution of Squamous-Cell Carcinoma by Restoring T-Cell Receptor Signaling

מחברים: Stefania Pittaluga, Roshini S. Abraham, Peiying Ye, Jenna R.E. Bergerson, Isaac Brownell, Gabriel J. Starrett, Megan V. Anderson, Triscia Martin, Derek MacMath, Hye Sun Kuehn, Jyothi Padiadpu, Siqi Zhao, Sergio D. Rosenzweig, Roxane Tussiwand, Warren J. Leonard, Mark Raffeld, Danielle E. Arnold, Andrea Lisco

פרסום: New England Journal of Medicine, 2025;393:469-78

DOI: 10.1056/NEJMoa2502114

מימון: National Institutes of Health

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ופורסם במקור ב-New England Journal of Medicine. הוא שומר על כל הממצאים המשמעותיים, נקודות הנתונים ופרטים קליניים מהמחקר המקורי, תוך הפיכת המידע לנגיש עבור מטופלים ומטפלים.