סקירה זו בוחנת כיצד אימונותרפיה, במיוחד מעכבי נקודות בקרה, משנה את הטיפול בסרטן השד. ממצאים מרכזיים מראים שהוספת פמברוליזומב לכימותרפיה משפרת משמעותית את התוצאות עבור חולות בסרטן שד שלילי משולש (TNBC)—מעלה את שיעורי התגובה הפתולוגית המלאה מ-51% ל-65% במקרים בשלב מוקדם ומאריכה הישרדות במקרים מתקדמים חיוביים ל-PD-L1 (23 לעומת 16 חודשי הישרדות כוללת). עבור סרטן שד חיובי לקולטן הורמונלי (HR+), שילובי אימונותרפיה הגבירו את שיעורי התגובה אך עם תועלת משתנה. סמנים ביולוגיים כמו סטטוס PD-L1 קריטיים לחיזוי הצלחת הטיפול, אם כי מחקר ממשיך לדייק את בחירת החולות.

אימונותרפיה לסרטן השד: טיפולים נוכחיים וכיוונים עתידיים

תוכן עניינים

• מבוא
• כיצד פועלת אימונותרפיה
• נוף הטיפולים האימונותרפיים הנוכחי
• סרטן שד שלילי משולש (TNBC): סקירה כללית
• אימונותרפיה ב-TNBC בשלב מוקדם
• אימונותרפיה לאחר ניתוח וכימותרפיה
• אימונותרפיה ל-TNBC מתקדם
• אימונותרפיה בסרטן שד חיובי ל-HR ושלילי ל-HER2
• שיטות מחקר: כיצד בוצע המחקר
• ממצאים מרכזיים: סיכום תוצאות
• השלכות קליניות: משמעות עבור חולות
• מגבלות המחקר
• המלצות לחולות

מבוא

סרטן השד נותר אחד הסרטנים הנפוצים ביותר בעולם והגורם השני לתמותה מסרטן בארה"ב. למרות התקדמות בטיפול, הישנות ותגובות משתנות נמשכות. סרטן השד מסווג לתת-סוגים: חיובי לקולטן הורמונלי (HR+), חיובי ל-HER2, וסרטן שד שלילי משולש (TNBC) החסר קולטנים לאסטרוגן, פרוגסטרון ו-HER2. TNBC הוא אגרסיבי במיוחד, מהווה 20%-15% מהמקרים, עם שיעורי הישרדות נמוכים יותר (64% הישרדות ל-5 שנים בשלבים I-III). באופן מסורתי נחשב "קר חיסונית" (פחות מגיב לטיפולים חיסוניים), מחקרים קליניים אחרונים מראים שאימונותרפיה—במיוחד מעכבי נקודות בקרה חיסונית (ICIs)—יכולה לסייע משמעותית לחולות מסוימות. פמברוליזומב מאושר כעת על ידי ה-FDA ל-TNBC בשלבים מוקדמים ומתקדמים בשילוב עם כימותרפיה. סקירה זו בוחנת כיצד פועלת אימונותרפיה, אילו חולות מפיקות תועלת מרבית, ותפקיד סמנים ביולוגיים כמו PD-L1 בהכוונת הטיפול.

כיצד פועלת אימונותרפיה

אימונותרפיה מסייעת למערכת החיסון שלך לזהות ולהשמיד תאי סרטן. הסוגים העיקריים המשמשים בסרטן השד הם מעכבי נקודות בקרה (כמו מעכבי PD-1/PD-L1) ונוגדנים ממוקדי HER2. תאי סרטן נמנעים מגילוי פעמים רבות על ידי ניצול חלבוני "נקודת בקרה" (PD-1/PD-L1), הפועלים כ"בלמים" על תאים חיסוניים. כאשר PD-L1 על תאי סרטן נקשר ל-PD-1 על תאי T (סוג של תא חיסוני), הוא מנטרל אותם. מעכבי נקודות בקרה חוסמים קישור זה, "משחררים את הבלמים" כך שתאי T יכולים לתקוף גידולים. לדוגמה, פמברוליזומב חוסם PD-1, בעוד אטזוליזומב חוסם PD-L1. שילוב אימונותרפיה עם כימותרפיה מגביר אפקט זה: כימותרפיה הורגת תאי סרטן, משחררת חלבוני גידול המתריעים בפני מערכת החיסון, בעוד אימונותרפיה מפעילה תאי T כדי לתקוף תאי סרטן שנותרו. עם זאת, הפעלה חיסונית זו עלולה לגרום לתופעות לוואי כמו תגובות אוטואימוניות (למשל, בעיות בבלוטת התריס או פריחות), המופיעות ב-23%-7% מהחולות במחקרים.

נוף הטיפולים האימונותרפיים הנוכחי

קיימות שלוש קטגוריות של מעכבי נקודות בקרה: מעכבי PD-1 (פמברוליזומב, ניבולומאב), מעכבי PD-L1 (אטזוליזומב, דורבלומאב), ומעכבי CTLA-4 (איפילימומאב). רק פמברוליזומב מאושר כעת על ידי ה-FDA לסרטן השד (ספציפית ל-TNBC) לאחר שאטזוליזומב הוסר עקב תוצאות מחקר. לא כל החולות מגיבות באופן שווה—כ-60%-40% מחולות TNBC מפיקות תועלת, תלוי בסמנים ביולוגיים. מחקר מתמקד בשיפור בחירת החולות והרחבת השימוש באימונותרפיה לתת-סוגים אחרים.

סרטן שד שלילי משולש (TNBC): סקירה כללית

TNBC הוא אגרסיבי, עם אפשרויות טיפול מוגבלות מכיוון שאינו מגיב לטיפולים הורמונליים. הוא מייצג 20%-15% מסרטני השד ויש לו שיעורי הישנות גבוהים יותר (35%-30% תוך 3 שנים עבור שלב II/III). אימונותרפיה פועלת טוב יותר ב-TNBC מאשר בתת-סוגים אחרים בשל עומס מוטציות גידול (TMB) גבוה יותר—יותר מוטציות גנטיות הופכות גידולים ליותר נראים למערכת החיסון. פמברוליזומב משולב עם כימותרפיה הוא כעת סטנדרטי ל-TNBC בשלב מוקדם בסיכון גבוה ול-TNBC מתקדם חיובי ל-PD-L1. מחקרים מרכזיים מראים שאימונותרפיה יעילה ביותר מוקדם במחלה, לפני שמערכת החיסון נחלשת על ידי התקדמות סרטן או טיפולים קודמים.

אימונותרפיה ב-TNBC בשלב מוקדם

עבור TNBC בשלב מוקדם (שלבים II-III), הוספת פמברוליזומב לכימותרפיה לפני ניתוח (טיפול נאו-אדג'ובנטי) משפרת משמעותית את התוצאות. במחקר KEYNOTE-522 (1,174 חולות), אלו שקיבלו פמברוליזומב + כימותרפיה היו עם שיעור תגובה פתולוגית מלאה (pCR) של 65%—כלומר לא ניתן היה לזהות סרטן לאחר הטיפול—לעומת 51% עם כימותרפיה בלבד. לאחר 5 שנים, 81.3% מחולות פמברוליזומב היו נקיות מסרטן לעומת 72.3% בלעדיו, הפחתת סיכון הישנות ב-37%. תועלות דומות הופיעו במחקרים אחרים:

• IMpassion031 (333 חולות): אטזוליזומב + כימותרפיה הגביר pCR ל-58% לעומת 41%.
• I-SPY2 (114 חולות): פמברוליזומב + כימותרפיה השיג 60% pCR לעומת 20%.

pCR גבוה יותר מתואם עם הישרדות ארוכת טווח טובה יותר. מטא-אנליזה של 1,496 חולות TNBC אישרה שאימונותרפיה מגבירה שיעורי pCR. עם זאת, תופעות לוואי הקשורות לחיסון התרחשו ב-82%-9% מהחולות (דרגה ≥3 ב-23%-7%).

אימונותרפיה לאחר ניתוח וכימותרפיה

חולות עם סרטן שיורי לאחר כימותרפיה נאו-אדג'ובנטית מתמודדות עם סיכון הישנות גבוה (57% הישרדות ל-5 שנים לעומת 90% עם pCR). אימונותרפיה לאחר ניתוח (טיפול אדג'ובנטי) נועדה לחסל תאי סרטן שנותרו. ב-KEYNOTE-522, פמברוליזומב אדג'ובנטי שיפר הישרדות, במיוחד בחולות עם מחלה שיורית בינונית. עם זאת, מחקר ALEXANDRA (אטזוליזומב לאחר כימותרפיה) לא הראה תועלת—12.8% הישנות עם אימונותרפיה לעומת 11.4% בלעדיה. זה מצביע על כך שפמברוליזומב יעיל לאחר ניתוח רק בתרחישים ספציפיים, ומדגיש את הצורך בגישות מותאמות אישית.

אימונותרפיה ל-TNBC מתקדם

עבור TNBC גרורתי (mTNBC), אימונותרפיה מאריכה הישרדות בחולות חיוביות ל-PD-L1. מחקרים מרכזיים כוללים:

• KEYNOTE-355 (847 חולות): פמברוליזומב + כימותרפיה שיפר הישרדות חציונית ל-23 חודשים לעומת 16 חודשים בחולות חיוביות ל-PD-L1 (CPS ≥10). הישרדות ללא התקדמות (זמן ללא החמרת סרטן) עלה ל-9.7 חודשים לעומת 5.6 חודשים.
• IMpassion130 (943 חולות): אטזוליזומב + כימותרפיה האריך הישרדות ללא התקדמות ל-7.5 חודשים לעומת 5.3 חודשים בחולות חיוביות ל-PD-L1. הישרדות כוללת נטתה גבוה יותר (25.4 לעומת 17.9 חודשים) אך לא הייתה מובהקת סטטיסטית.

לעומת זאת, IMpassion131 (902 חולות) לא הראה תועלת עם אטזוליזומב + פקליטקסל. תגובה תלויה מאוד בסטטוס PD-L1—רק 50%-40% מחולות TNBC מתקדם הן חיוביות ל-PD-L1. תופעות לוואי (דרגה ≥3) התרחשו ב-7.5%-5% מהחולות.

אימונותרפיה בסרטן שד חיובי ל-HR ושלילי ל-HER2

סרטן שד HR+/HER2- (65% מהמקרים) הוא בדרך כלל פחות מגיב לאימונותרפיה בשל חדירה נמוכה יותר של תאים חיסוניים. עם זאת, תת-סוגים בסיכון גבוה (למשל, מדד Ki-67 גבוה) עשויים להפיק תועלת. מחקרים אחרונים מראים:

• KEYNOTE-756 (1,278 חולות): הוספת פמברוליזומב לכימותרפיה נאו-אדג'ובנטית הגבירה שיעורי pCR ל-24.3% לעומת 15.6%. תועלות היו חזקות ביותר בחולות עם ביטוי קולטן אסטרוגן נמוך (ER 9%-1%), שם pCR קפץ ל-59% לעומת 30.2%.
• CheckMate 7FL (521 חולות): ניבולומאב + כימותרפיה שיפר pCR ל-24.5% לעומת 13.8%, במיוחד בחולות חיוביות ל-PD-L1 (44.3% לעומת 20.2%).

תופעות לוואי דרגה 4-3 התרחשו ב-52.5%-32% מהחולות. בעוד שמבטיח, אימונותרפיה אינה עדיין סטנדרטית לסרטן שד HR+ מחוץ למחקרים קליניים.

שיטות מחקר: כיצד בוצע המחקר

סקירה זו ניתחה נתונים ממחקרים קליניים מרכזיים בשלב II/III שפורסמו עד 2024. מחקרים כמו KEYNOTE-522 (TNBC מוקדם), KEYNOTE-355 (TNBC מתקדם), ו-KEYNOTE-756 (סרטן שד HR+) השוו שילבי תרופות-אימונותרפיה נגד פלצבו או כימותרפיה סטנדרטית. מחקרים כללו 1,200+ -300 חולות, עקבו אחר תוצאות כמו pCR (תגובה פתולוגית מלאה), הישרדות כוללת (OS), הישרדות ללא התקדמות (PFS), ותופעות לוואי. סמנים ביולוגיים (PD-L1, TMB) הוערכו באמצעות בדיקות רקמת גידול. תוצאות אומתו סטטיסטית—למשל, יחסי סיכון (HR) מתחת ל-1.0 מצביעים על תועלת טיפול, עם ערכי p <0.05 המאשרים מובהקות.

ממצאים מרכזיים: סיכום תוצאות

• TNBC מוקדם: פמברוליזומב + כימותרפיה מגביר שיעורי pCR ב-40%-14% (65% לעומת 51% ב-KEYNOTE-522) והישרדות נקייה מסרטן ל-5 שנים ב-9% (81.3% לעומת 72.3%).
• TNBC מתקדם: פמברוליזומב + כימותרפיה מאריך הישרדות ב-7 חודשים (23 לעומת 16 חודשים) בחולות חיוביות ל-PD-L1.
• סרטן שד HR+: אימונותרפיה מגדילה pCR ב-10.7%-8.5% אך תועלות מוגבלות לתת-קבוצות בסיכון גבוה.
• סמנים ביולוגיים חשובים: חולות חיוביות ל-PD-L1 (בשימוש CPS ≥10 או לימפוציטים חודרי גידול) מגיבות הכי טוב. חולות TNBC עם עומס מוטציות גידול גבוה גם מראות תגובות משופרות.
• בטיחות: תופעות לוואי הקשורות לחיסון דרגה ≥3 התרחשו ב-23%-5% מהחולות במחקרים.

השלכות קליניות: משמעות עבור חולות

עבור חולות TNBC, פמברוליזומב משולב עם כימותרפיה הוא כעת אפשרות סטנדרטית. חולות בשלב מוקדם עם גידולים בסיכון גבוה (שלב II/III) צריכות לדון על פמברוליזומב נאו-אדג'ובנטי + כימותרפיה, המפחית סיכון הישנות ב-37%. חולות TNBC מתקדם עם גידולים חיוביים ל-PD-L1 (כ-50%-40%) עשויות לחיות זמן רב יותר עם פמברוליזומב + כימותרפיה בקו ראשון. עבור חולות HR+, אימונותרפיה צומחת עבור מקרים בסיכון גבוה עם רמות קולטן הורמונלי נמוכות או מאפיינים אגרסיביים—למרות שהיא עדיין לא שגרתית. כל החולות צריכות להיבדק ל-PD-L1 (דרך ביופסיה) כדי לקבוע זכאות. אלו המתחילות אימונותרפיה צריכות ניטור לתופעות לוואי אוטואימוניות כמו עייפות, פריחה, או בעיות בבלוטת התריס.

מגבלות המחקר

שאלות מרכזיות ללא מענה נותרות: אימונותרפיה אינה עוזרת לחולות TNBC שליליות ל-PD-L1, וסמנים ביולוגיים מעבר ל-PD-L1 (כמו עומס מוטציות גידול) זקוקים לאימות. תועלות בסרטן שד HR+ צנועות ומוגבלות לתת-קבוצות. הישנות מוקדמת לאחר כימותרפיה-אימונותרפיה (תוך 6 חודשים) לא נחקרה, ונתוני הישרדות ארוכת טווח עבור שילבים חדשים מוגבלים. אימונותרפיה אדג'ובנטית לאחר ניתוח מראה תוצאות לא עקביות—יעילה בחלק מהמחקרים (KEYNOTE-522) אך לא באחרים (ALEXANDRA). לבסוף, תופעות לוואי כמו אי-ספיקת אדרנל (נראו ב-I-SPY2) דורשות טיפול קפדני.

המלצות לחולות

1. דיון בבדיקת סמנים ביולוגיים: בקשו בדיקת PD-L1 (ציון CPS) אם יש לכן סרטן שד שלילי לשלושת הקולטנים (TNBC) או סרטן שד HR+ בסיכון גבוה.
2. שקלו אימונותרפיה ל-TNBC: אם מתאימות, pembrolizumab + כימותרפיה מציעים את היתרון ההישרדותי המשמעותי ביותר ל-TNBC מוקדם או מתקדם עם PD-L1 חיובי.
3. בררו לגבי ניסויים קליניים: חקרו ניסויים ל-TNBC שלילי ל-PD-L1 או מחלה HR+ - קומבינציות חדשות (למשל, אימונותרפיה + תרופות ממוקדות) נחקרות כעת.
4. עקבו אחר תופעות לוואי: דווחו על תסמינים כמו עייפות מתמשכת, שיעול או פריחה ללא דיחוי במהלך הטיפול.
5. התאימו את הטיפול לאחר הניתוח: אם נותר סרטן שיורי לאחר טיפול נאו-אדג'ובנטי, שוחחו עם האונקולוג/ית שלכן על pembrolizumab.