בטיחות ארוכת טווח של אוקרליזומב לטרשת נפוצה: נתוני מעקב של 7 שנים

תוכן עניינים

• מבוא: חשיבות המחקר
• מתודולוגיית המחקר ואוכלוסיית החולים
• פרופיל הבטיחות הכללי
• ניתוח מפורט של סיכונים ספציפיים
• שינויים במעבדה וניטור
• ניסיון קליני ונתוני פוסט-маркетинг
• מסקנות והשלכות קליניות
• מגבלות המחקר
• המלצות לחולים
• מידע על המקור

מבוא: חשיבות המחקר

אוקרליזומב (OCR) מהווה אפשרות טיפול חשובה הן לטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (RMS) והן לטרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית (PPMS). כתרופה הפועלת על ידי דילול סלקטיבי של תאי B מסוימים תוך שמירה על יכולת הגוף לחדש תאים אלו ולשמור על הגנת נוגדנים קיימת, היא מייצגת התקדמות משמעותית בטיפול בטרשת נפוצה.

מחקרים קצרי טווח קודמים קבעו את היעילות ופרופיל הבטיחות הראשוני של אוקרליזומב, אך עד כה, נתוני בטיחות מקיפים לטווח ארוך מעבר למספר שנים היו מוגבלים. מחקר זה מתייחס לשאלה קריטית עבור חולים וקלינאים: כמה בטוח טיפול מתמשך באוקרליזומב לאורך שנים רבות?

עבור חולים השוקלים או המשתמשים כיום באוקרליזומב, הבנת פרופיל הבטיחות ארוך הטווח חיונית לקבלת החלטות טיפוליות מושכלות. מחקר זה מספק את ניתוח הבטיחות המקיף ביותר עד כה, עם מעקב אחר חולים למשך עד 7 שנים של טיפול מתמשך.

מתודולוגיית המחקר ואוכלוסיית החולים

ניתוח זה שילב נתוני בטיחות מ-11 ניסויים קליניים שונים, כולל תקופות הבקרה הראשוניות ושלבי ההרחבה הפתוחים שבהם כל המשתתפים קיבלו אוקרליזומב. החוקרים שילבו נתונים מ-5,680 חולים עם טרשת נפוצה שקיבלו לפחות מנה אחת של אוקרליזומב.

אוכלוסיית החולים כללה 4,376 אנשים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית ו-1,304 עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית. הגיל החציוני בתחילת הטיפול היה 38 שנים עבור חולי RMS ו-47 שנים עבור חולי PPMS, עם טווח גילאים מ-18 עד 66 שנים. זה מייצג ספקטרום רחב של חולי טרשת נפוצה הנראה typically בפועל הקליני.

החשיפה הכוללת לאוקרליזומב הסתכמה ב-18,218 שנות-חולה, המהווה כמות נתונים substantial להערכת אותות בטיחות. יותר מ-50% מהחולים קיבלו לפחות 5 מנות של אוקרליזומב, ו-28% קיבלו לפחות 10 מנות, דבר המצביע על חשיפה לטיפול ארוך טווח.

לצורך הקשר, החוקרים כללו גם נתוני פוסט-маркетинг עד יולי 2020, אז approximately 174,508 חולים החלו טיפול באוקרליזומב globally, עם 167,684 שהחלו טיפול לאחר אישור התרופה, המייצגים 249,971 שנות-חולה של ניסיון קליני.

פרופיל הבטיחות הכללי

הניתוח המקיף מצא שאוקרליזומב שמר על פרופיל בטיחות עקבי throughout כל תקופת התצפית של 7 שנים. שיעור כל תופעות הלוואי היה 248 ל-100 שנות-חולה (עם רווח בר-סמך 95% של 246-251), אשר נותר יציב compared לשלבים מוקדמים יותר של הניסויים הקליניים.

תופעות לוואי חמורות התרחשו בשיעור של 7.3 ל-100 שנות-חולה (95% CI: 7.0-7.7), אשר גם נותר עקבי עם תצפיות קודמות. שיעור הפסקת הטיפול due לתופעות לוואי היה 3.19% (181 מתוך 5,680 חולים) עד 7 שנים, אשר actually היה נמוך יותר משיעורי הבקרה during תקופות הבקרה (3.35% עבור פלצבו ו-6.17% עבור אינטרפרון beta-1a עד 3 שנים).

הסיבות הנפוצות ביותר להפסקת הטיפול כללו:

• ממאירויות (40 מקרים, אשר required הפסקה חובה)
• תגובות הקשורות לעירוי (33 מקרים, mostly התרחשו בעירוי הראשון)
• זיהומים (27 מקרים, mostly לא חמורים)

תוצאות קטלניות היו נדירות, עם 26 מקרים מדווחים (11 בחולי RMS ו-15 בחולי PPMS) מתוך 5,680 חולים over 18,218 שנות-חולה, המייצגים שיעור של 0.14 ל-100 שנות-חולה (95% CI: 0.09-0.21). הגורמים השכיחים ביותר היו התאבדויות (7 מקרים), זיהומים (4 מקרים), ממאירויות (4 מקרים) ואירועים לבביים (3 מקרים).

ניתוח מפורט של סיכונים ספציפיים

תגובות הקשורות לעירוי: אלו נותרו בין תופעות הלוואי הנפוצות ביותר, והתרחשו בשיעור של 25.9 ל-100 שנות-חולה (95% CI: 25.1-26.6) באוכלוסייה הכללית. importantly, השיעור ירד עם עירויים subsequent, indicating שתגובות אלו נפוצות ביותר during טיפול ראשוני.

זיהומים: שיעורי הזיהומים הכלליים היו 76.2 ל-100 שנות-חולה (95% CI: 74.9-77.4), עם הנפוצים ביותר being:

• זיהומים בדרכי השתן (12.4 ל-100 שנות-חולה)
• נזופרינגיטיס (הצטננות, 13.4 ל-100 שנות-חולה)
• זיהומים בדרכי הנשימה העליונות (9.7 ל-100 שנות-חולה)
• ברונכיטיס (3.2 ל-100 שנות-חולה)
• שפעת (3.7 ל-100 שנות-חולה)

זיהומים חמורים: אלו התרחשו בשיעור של 2.01 ל-100 שנות-חולה (95% CI: 1.81-2.23), עם הנפוצים ביותר being:

• זיהומים בדרכי השתן (0.30 ל-100 שנות-חולה)
• דלקת ריאות (0.30 ל-100 שנות-חולה)
• צלוליטיס (זיהומי עור, 0.14 ל-100 שנות-חולה)

זיהומי herpes virus חמורים היו uncommon (0.03 ל-100 שנות-חולה), ולא דווחו מקרים של הפעלת hepatitis B, cryptococcosis, aspergillosis, listeriosis, toxoplasmosis, או cytomegalovirus infection.

ממאירויות: השיעור הכללי של ממאירויות היה 0.46 ל-100 שנות-חולה (95% CI: 0.37-0.57). שיעור זה נותר עקבי עם טווחים המדווחים בנתונים epidemiologic עבור אוכלוסיות טרשת נפוצה, suggesting שטיפול באוקרליזומב אינו מעלה significantly את הסיכון לסרטן beyond what היה צפוי בחולים אלו.

שינויים במעבדה וניטור

המחקר עקב carefully אחר פרמטרים מעבדתיים כדי להבין כיצד אוקרליזומב משפיע על רכיבי דם שונים over time:

ספירת לימפוציטים: טיפול באוקרליזומב resulted בירידה approximate של 15% בספירת הלימפוציטים המוחלטת between baseline ושבוע 12, likely due לדילול הצפוי של תאי B. רמות אלו then נותרו יציבות throughout הטיפול.

תאי T: ניתוח flow cytometry showed ירידות של ≤6% באוכלוסיות תאי CD3+ T עד שבוע 2, primarily driven על ידי reduction בתאי CD8+ T rather מתאי CD4+ T. רמות אלו gradually recovered ל-baseline during תקופות ההרחבה.

נויטרופילים: most החולים שמרו על רמות נויטרופילים within טווח normal. ה-proportion עם neutropenia marked (ספירת נויטרופילים מוחלטת <1.5 × 10⁹/L) הייתה 4.4% עם אוקרליזומב versus 18.2% עם אינטרפרון beta-1a בניסויי ה-RMS.

אימונוגלובולינים: המחקר found שינויים important ברמות הנוגדנים:

• רמות IgM ירדו ב-average של 55.8% (mean reduction של 0.78 g/L)
• רמות IgG ירדו בשיעור average של 0.33 g/L per year (2.99% per year)
• רמות IgA showed ירידה gradual similar

Despite ירידות אלו, ה-proportion של חולים עם רמות אימונוגלובולינים below הגבול התחתון של normal נותר relatively נמוך (7.7% עבור IgG בשבוע 312 באוכלוסיית OPERA).

ניסיון קליני ונתוני פוסט-маркетинг

נכון ליולי 2020, נתוני פוסט-маркетинг מ-approximately 174,508 חולים שהחלו טיפול באוקרליזומב globally showed consistency עם ממצאי הניסויים הקליניים. שיעור התמותה בסביבה הקלינית היה slightly גבוה יותר ב-0.28 ל-100 שנות-חולה (95% CI: 0.26-0.31) compared לסביבת הניסוי הקליני, which צפוי given האוכלוסייה הרחבה והפחות selected בשימוש הקליני.

בנוגע ל-leukoencephalopathy multifocal progressive (PML), זיהום מוחי חמור שיכול להתרחש עם some טיפולים immunosuppressive, לא דווחו מקרים בניסויים הקליניים as of יולי 2020. however, 9 מקרים מאושרים דווחו outside של ניסויים קליניים, 8 מהם נחשבו מקרי "carryover" מטיפולים קודמים עם תרופות immunosuppressive אחרות.

זה suggests שהסיכון ל-PML עם אוקרליזומב appears להיות נמוך, particularly בחולים שלא were previously על טיפולים immunosuppressive highly.

מסקנות והשלכות קליניות

ניתוח בטיחות מקיף זה של 7 שנים מספק נתונים מרגיעים עבור חולים השוקלים או המשתמשים כיום באוקרליזומב לטרשת נפוצה. המחקר demonstrates שטיפול מתמשך באוקרליזומב עד 7 שנים בניסויים קליניים, followed by יותר מ-3 שנים של שימוש קליני רחב יותר, שומר על פרופיל בטיחות favorable וניתן לניהול.

לא emerged חששות בטיחות חדשים עם משך טיפול longer, which חשוב particularly עבור מצב כרוני like טרשת נפוצה that requires טיפול ארוך טווח. שיעורי הזיהומים החמורים והממאירויות נותרו עקביים עם טווחים expected באוכלוסיית הטרשת הנפוצה, suggesting שסיכונים אלו אינם מוגברים significantly על ידי טיפול באוקרליזומב.

הירידה

1. המשיכו במעקב סדיר: בדיקות דם סדירות למעקב אחר ספירת לימפוציטים, ספירת נויטרופילים ורמות אימונוגלובולינים נותרות חשובות לאורך כל תקופת הטיפול.
2. דווחו על זיהומים ללא דיחוי: בעוד שרוב הזיהומים לא היו חמורים, על מטופלים לדווח על כל סימן לזיהום לצוות הרפואי המטפל ללא דיחוי, במיוחד לאור העלייה המתונה בסיכון לזיהומים חמורים.
3. הקפידו על טיפול מונע לפני עירוי: הירידה בשיעור תגובות לעירוי עם עירויים עוקבים תומכת בהמשך השימוש בתכשירים המונעים הסטנדרטיים לפני כל עירוי.
4. שמרו על בדיקות סקר לסרטן: שיעור המקרים הממאירים נותר עקבי עם השיעורים הצפויים בחולי טרשת נפוצה, ומדגיש את החשיבות של ביצוע בדיקות סקר לסרטן התואמות לגיל ללא קשר לטיפול.
5. שוחחו על חששות עם הנוירולוג שלכם: כל חשש לגבי טיפול ארוך טווח יש לדון עם הצוות הרפואי המטפל, שיכול לסייע באיזון בין יתרונות השליטה במחלה לבין סיכונים פוטנציאליים.

מחקר זה מחזק כי אוקרליזומב נותרת אפשרות טיפול חשובה הן עבור טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית והן עבור הטרשת הנפוצה הפרוגרסיבית הראשונית, עם פרופיל בטיחות עקבי לאורך זמן.

מקור המידע

כותרת המאמר המקורי: Safety of Ocrelizumab in Patients With Relapsing and Primary Progressive Multiple Sclerosis

מחברים: Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Xavier Montalban, MD, PhD, MBA, Licinio Craveiro, MD, PhD, Cathy Chognot, PhD, Richard Hughes, MD, Harold Koendgen, MD, PhD, Noemi Pasquarelli, PhD, MSc, Ashish Pradhan, MD, Kalpesh Prajapati, MSc, MPhil, and Jerry S. Wolinsky, MD

פרסום: Neurology 2021;97:e1546-e1559. doi:10.1212/WNL.0000000000012700

הערה: מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ומטרתו לייצג במדויק את ממצאי המחקר המקורי תוך הפיכתם לנגישים לקוראים שאינם מומחים.