בטיחות ארוכת טווח של Ofatumumab לטיפול בטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית: תוצאות מעקב של 3.5 שנים. a52

Can we help?

ניתוח בטיחות מקיף זה של טיפול באופטימומאב לטרשת נפוצה התקדמית עקב אחר 1,969 מטופלים למשך עד 3.5 שנים. המחקר מצא כי 83.8% מהמטופלים חוו לפחות אירוע לוואי אחד, אך רובם היו קלים עד בינוניים, ורק 9.7% חוו אירועים חמורים. חשוב לציין שלא אירעו זיהומים אופורטוניסטיים או מקרים של לוקואנצפלופתיה מולטיפוקאלית פרוגרסיבית, וסיכון הממאירויות נותר נמוך. המחקר מדגים כי לאופטימומאב פרופיל בטיחותי חיובי גם עם שימוש ממושך, ותומך בפרופיל התועלת-סיכון ארוך הטווח שלו עבור חולי טרשת נפוצה התקדמית.

בטיחות ארוכת טווח של אופטומומאב לטיפול בטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית: תוצאות מעקב של 3.5 שנים

תוכן עניינים

מבוא: הבנת הטיפול באופטומומאב

אופטומומאב הוא הנוגדן המונוקלונלי האנושי המלא הראשון נגד CD20 שאושר לטיפול בצורות ההתקפיות-הפוגתיות של טרשת נפוצה (RMS). בניגוד לתרופות אחרות שמקורן בבעלי חיים, אופטומומאב נוצר כולו מרצפים גנטיים אנושיים, מה שמשמעותו בדרך כלל פוטנציאל נמוך יותר לגרום לתגובות חיסוניות. תרופה זו פועלת על ידי כיוון לקולטני CD20 על תאי B, שממלאים תפקיד משמעותי בדלקת ובנזק בטרשת נפוצה.

הטיפול כולל הזרקות תת-עוריות עם מינון העמסה ראשוני בשבועות 0, 1 ו-2, ולאחר מכן מינוני תחזוקה חודשיים של 20 מ"ג. מחקרים קודמים הוכיחו את יעילותו בשליטה על RMS, אך הבנת הבטיחות ארוכת הטווח דורשת מחקרי מעקב מורחבים. ניתוח זה מספק נתוני בטיחות מקיפים ממטופלים שטופלו באופטומומאב עד 3.5 שנים, ומציע תובנות חשובות למטופלים השוקלים טיפול ארוך טווח.

מתודולוגיית המחקר ואוכלוסיית המטופלים

ניתוח זה שילב נתונים ממספר ניסויים קליניים להערכת בטיחות ארוכת טווח. מטופלים שהשלימו את ניסויי שלב 3 ASCLEPIOS I/II, ניסוי שלב 2 APLIOS או ניסוי שלב 2 APOLITOS יכלו להצטרף למחקר ההרחבה ALITHIOS. ALITHIOS הוא ניסוי מתמשך שלב 3b, פתוח-תווית, שהחל בנובמבר 2018 וצפוי להימשך עד 2029.

ניתוח הבטיחות כלל 1,969 מטופלים שחולקו לשתי קבוצות: 1,292 מטופלים שהמשיכו טיפול באופטומומאב ממחקרים קודמים (קבוצה רציפה), ו-677 מטופלים שעברו מטריפלונומיד לאופטומומאב (קבוצה חדשה שעברה מעבר). החוקרים אספו נתוני בטיחות מקיפים, כולל תופעות לוואי, ערכי מעבדה, וניטור ספציפי לזיהומים, ממאירויות ורמות אימונוגלובולין.

תקופת הניתוח נמשכה ממינון האופטומומאב הראשון של כל מטופל עד 100 ימים לאחר המינון האחרון, עם נתונים שנאספו עד 29 בינואר 2021. גישה יסודית זו הבטיחה לכידה של אותות בטיחות מיידיים ומאוחרים, ומספקת תמונה מלאה של פרופיל הבטיחות של התרופה.

דמוגרפיה של המטופלים וחשיפה לטיפול

אוכלוסיית המטופלים שיקפה דמוגרפיה טיפוסית של טרשת נפוצה. ל-1,969 המטופלים היה גיל ממוצע של 38.7 שנים, עם 68.3% נשים. רוב המטופלים (94.9%) היו עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית, בעוד ש-5.1% היו עם טרשת נפוצה מתקדמת משנית. הזמן הממוצע מאז האבחנה היה 6.4 שנים, ולמטופלים היו רמות נכות בינוניות עם ציון EDSS ממוצע של 2.9.

חשיפה לטיפול השתנתה בין הקבוצות. לקבוצת האופטומומאב הרציפה הייתה משך טיפול משמעותי עם זמן סיכון חציוני של 35.5 חודשים (כ-3 שנים), בסה"כ 3,253 שנות מטופל של חשיפה. לקבוצה החדשה שעברה מעבר היה זמן סיכון חציוני של 18.3 חודשים (כ-1.5 שנים), בסה"כ 986 שנות מטופל. חשוב לציין, 92.1% מהמטופלים שהצטרפו למחקר ההרחבה עדיין קיבלו אופטומומאב בזמן ניתוח הנתונים, מה שמעיד על היצמדות טובה לטיפול.

ממצאי בטיחות מרכזיים

פרופיל הבטיחות הכולל נותר עקבי עם מחקרים קצרי טווח קודמים. מבין כל 1,969 המטופלים, 1,650 (83.8%) חוו לפחות תופעת לוואי אחת. עם זאת, רוב האירועים היו בדרגת חומרה קלה עד בינונית. רק 9.0% מהמטופלים חוו תופעות לוואי בדרגה 3 או 4 (חמורות), ורק 9.7% חוו תופעות לוואי חמורות.

שיעורי ההיארעות המותאמים לחשיפה (EAIR) ל-100 שנות מטופל היו:

  • 148.7 לכל תופעת לוואי
  • 4.8 לתופעות לוואי חמורות
  • 5.8 לתופעות לוואי שהובילו להפסקת טיפול

תגובות הקשורות להזרקה היו נפוצות אך בדרך כלל ניתנות לניהול. תגובות מערכתיות (המתרחשות בתוך 24 שעות מההזרקה) השפיעו על 24.8% מהמטופלים, בעוד שתגובות באתר ההזרקה השפיעו על 11.5%. תגובות אלה היו השכיחות ביותר לאחר ההזרקה הראשונה ופחתו עם מינונים עוקבים. רק שישה מטופלים הפסיקו טיפול עקב תגובות הקשורות להזרקה.

שני מקרי מות התרחשו במהלך המחקר, שניהם בקבוצת הטיפול הרציפה. מטופל אחד נפטר מדלקת ריאות COVID-19, ומטופל נוסף התאבד. שני מקרי המות לא נחשבו קשורים לטיפול באופטומומאב על ידי החוקרים.

ניתוח מפורט של זיהומים

זיהומים נוטרו בקפידה throughout the study. בסך הכל, 1,070 מטופלים (54.3%) חוו זיהומים, עם שיעור היארעות מותאם חשיפה של 44.1 ל-100 שנות מטופל. הזיהומים הנפוצים ביותר היו:

  • נזופרינגיטיס (הצטננות): 16.8% מהמטופלים
  • זיהומים בדרכי הנשימה העליונות: 10.3% מהמטופלים
  • זיהומים בדרכי השתן: 9.8% מהמטופלים
  • COVID-19: 5.8% מהמטופלים

זיהומים חמורים התרחשו ב-58 מטופלים (2.9%), עם שיעור היארעות מותאם חשיפה של 1.4 ל-100 שנות מטופל. הזיהומים החמורים השכיחים ביותר היו appendicitis (0.6%), דלקת ריאות (0.5%), ודלקת ריאות COVID-19 (0.4%). חשוב לציין, החוקרים לא זיהו זיהומים אופורטוניסטיים, הפעלות מחדש של הפטיטיס B, או מקרים של leukoencephalopathy multifocal progressive (PML), שהם חששות רציניים עם חלק מהטיפולים המדכאי חיסון.

שיעורי הזיהומים נותרו יציבים לאורך זמן ולא עלו עם משך טיפול ארוך יותר, מה שמרגיע עבור מטופלים השוקלים טיפול ארוך טווח.

שינויים ברמות אימונוגלובולין

רמות אימונוגלובולין נוטרו closely because ofatumumab affects B-cells, which produce these important immune proteins. המחקר מצא שרמות IgG ממוצעות נותרו יציבות throughout the treatment period. עם זאת, רמות IgM ממוצעות ירדו עם הזמן אך נותרו מעל הגבול התחתון של הנורמה ברוב המטופלים.

באופן ספציפי, 10.9% מהמטופלים חוו ירידה ברמות IgM, וזו הייתה הסיבה השכיחה ביותר להפסקת טיפול (53 מטופלים, המייצגים 46.1% מכלל ההפסקות). פרוטוקול המחקר דרש הפסקת טיפול אם רמות האימונוגלובולין ירדו significantly, what contributed to these discontinuations.

Crucially, ירידות ברמות אימונוגלובולין לא היו associated with an increased risk of serious infections. זהו ממצא חשוב because it suggests that the observed changes in immunoglobulin levels may not have clinical significance for infection risk in most patients.

משמעות הממצאים עבור מטופלים

מחקר מעקב מורחב זה מספק נתונים מרגיעים עבור מטופלים השוקלים טיפול ארוך טווח באופטומומאב. פרופיל הבטיחות נותר עקבי לאורך זמן, ללא חששות בטיחות חדשים שעולים עם עד 3.5 שנים של טיפול רציף. השיעורים הנמוכים של זיהומים חמורים והיעדר זיהומים אופורטוניסטיים או PML מעודדים במיוחד.

עבור מטופלים שעוברים מטריפלונומיד לאופטומומאב, פרופיל הבטיחות היה דומה לזה של מטופלים הממשיכים טיפול ארוך טווח, although the newly switched group had slightly lower rates of adverse events overall (77.1% versus 87.3% in the continuous group). This suggests that switching to ofatumumab is generally well-tolerated.

רמות IgG היציבות והירידות הניתנות לניהול ב-IgM, without associated increased infection risk, suggest that the biological effects of B-cell depletion with ofatumumab do not translate to clinically significant immune impairment for most patients. This supports the medication's favorable benefit-risk profile for long-term RMS management.

מגבלות המחקר

למרות שמחקר זה מספק נתוני בטיחות ארוכי טווח valuable, several limitations should be considered. המחקר היה open-label, meaning both patients and doctors knew they were receiving ofatumumab, which could potentially influence reporting of adverse events. However, this design reflects real-world clinical practice more accurately than double-blind studies.

משך המעקב, while substantial at up to 3.5 years, may still be insufficient to detect very rare or very late-occurring adverse events. The ongoing nature of the ALITHIOS trial will provide even longer-term data as the study continues through 2029.

אוכלוסיית המטופלים consisted of clinical trial participants who met specific inclusion criteria, which may not fully represent all multiple sclerosis patients in clinical practice. However, the large sample size (1,969 patients) and diverse geographic representation strengthen the generalizability of the findings.

המלצות למטופלים

Based on these comprehensive safety findings, patients considering ofatumumab treatment can be reassured about its long-term safety profile. However, several practical recommendations emerge from this research:

  1. צפו לתגובות הזרקה ניתנות לניהול: רוב התגובות הקשורות להזרקה מתרחשות לאחר המינון הראשון ופוחתות עם הזרקות עוקבות. Premedication may help reduce these reactions.
  2. ניטור לזיהומים: While serious infections were uncommon, patients should remain vigilant about infection prevention and report any signs of infection promptly to their healthcare providers.
  3. ניטור סדיר חשוב פרוטוקול המחקר כלל ניטור מעבדתי סדיר, particularly for immunoglobulin levels. Patients should maintain recommended laboratory follow-up as advised by their physicians.
  4. טיפול ארוך טווח appears sustainable: The high continuation rate (92.1% of patients remaining on treatment) suggests that most patients tolerate long-term ofatumumab well.
  5. Discuss switching considerations: For patients considering switching from other therapies, the data show that transitioning to ofatumumab is generally well-tolerated with a similar safety profile to long-term users.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Safety experience with continued exposure to ofatumumab in patients with relapsing forms of multiple sclerosis for up to 3.5 years

מחברים: Stephen L Hauser, Anne H Cross, Kevin Winthrop, Heinz Wiendl, Jacqueline Nicholas, Sven G Meuth, Paul S Giacomini, Francesco Saccà, Linda Mancione, Ronald Zielman, Morten Bagger, Ayan Das Gupta, Dieter A Häring, Valentine Jehl, Bernd C Kieseier, Ratnakar Pingili, Dee Stoneman, Wendy Su, Roman Willi, Ludwig Kappos

פרסום: Multiple Sclerosis Journal 2022, Vol. 28(10) 1576–1590

הערה: מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר peer-reviewed ומטרתו לייצג במדויק את ממצאי המחקר המקורי while making them accessible to patients and caregivers.