מעכבי MEK לנוירופיברומטוזיס מסוג 1: מדריך מקיף למטופל

תוכן עניינים

• מבוא ל-NF1 ולמעכבי MEK
• השוואה בין מעכבי MEK שונים
• שימושים ספציפיים בגידולים של מעכבי MEK
• נוירופיברומות פלקסיפורמיות
• נוירופיברומות אטיפיות
• גידולים ממאירים של מעטפת העצב ההיקפית
• נוירופיברומות עוריות
• גליומות בדרגה נמוכה
• לוקמיה מיאלומונוציטית של גיל הילדות
• ביטויים לא-גידוליים
• שיקולים מעשיים בטיפול
• המלצות קונצנזוס
• מקור המידע

מבוא ל-NF1 ולמעכבי MEK

נוירופיברומטוזיס מסוג 1 (NF1) היא מחלה גנטית הפוגעת בכ-1 מכל 3,000 אנשים. המחלה נובעת משינויים בגן NF1 הגורמים להפעלה-יתר של מסלול RAS, אשר מובילה להיווצרות גידולים ותסמינים נוספים הקשורים ל-NF1, כולל אתגרים נוירוקוגניטיביים ומומים בעצמות.

האישור האחרון של מעכבי MEK (MEKi) מייצג התקדמות משמעותית בטיפול ב-NF1. תרופות אלו פועלות על ידי חסימת מסלול RAS הפעיל-יתר במורד הזרם. סלומטיניב הפכה לתרופה הראשונה שאושרה ספציפית לנוירופיברומות פלקסיפורמיות סימפטומטיות שאינן ניתנות לניתוח בילדים עם NF1 בארצות הברית, האיחוד האירופי ואזורים נוספים.

סקירה מקיפה זו בוחנת את העדויות הנוכחיות לשימוש במעכבי MEK במגוון ביטויי NF1. אנו בוחנים הן תסמינים הקשורים לגידולים והן תסמינים לא-גידוליים ומספקים הדרכה מעשית המבוססת על המחקר הקליני העדכני וקונצנזוס מומחים.

השוואה בין מעכבי MEK שונים

קיימים מספר מעכבי MEK, כולם נגזרים ממבנים כימיים דומים אך עם הבדלים חשובים בתכונותיהם. חמשת מעכבי MEK העיקריים כוללים את סלומטיניב, טרמטיניב, קובימטיניב, בינימטיניב ומירדמטיניב. כולם נלקחים דרך הפה אך בעלי מחצית חיים שונה (זמן הפעילות שלהם בגוף), הנע בין כ-5-10 שעות עבור בינימטיניב ל-3-5 ימים עבור טרמטיניב.

לתרופות אלו פרופיל תופעות לוואי דומה, שעשוי לכלול פריחה עורית, דלקת סביב הציפורניים (פארוניכיה), ירידה בתפקוד הלב, וחריגות במעבדה כגון עלייה בקריאטין קינאז (אנזים שריר) ותפקוד כבד לקוי. בעוד שמחקרים פרה-קליניים הצביעו על יכולות שונות לחדור למוח, ממצאים אלו לא ניבאו באופן אמין את היעילות נגד גידולי מערכת העצבים המרכזית.

מינון ל-NF1 שונה משמעותית מטיפול בסרטן במבוגרים. מרבית הניסויים הקליניים ל-NF1 משתמשים במינונים נמוכים יותר מאלו שאושרו לסרטן במבוגרים. עדויות עדכניות מצביעות גם על כך שמעכבי MEK עשויים לשנות את סביבת החיסון של הגידול, ותורמים ליעילותם מעבר להשפעות הישירות על הגידול.

כיום, זמינות הניסוח (במיוחד גרסאות המתאימות לילדים), כיסוי ביטוחי, וניסיון קליני ספציפי עם ביטויי NF1 הם הגורמים החשובים ביותר המבדילים בין תרופות אלו, שכן לא בוצעו מחקרי השוואה ישירה להערכת היעילות היחסית או פרופיל תופעות הלוואי שלהן בחולי NF1.

שימושים ספציפיים בגידולים של מעכבי MEK

מעכבי MEK הראו תוצאות מבטיחות במגוון סוגי גידולים הקשורים ל-NF1. התגובה משתנה בהתאם לסוג הגידול הספציפי, המיקום, וגורמים פרטניים של המטופל. ניסויים קליניים הדגימו תוצאות חזקות במיוחד עבור נוירופיברומות פלקסיפורמיות, עם עדויות הולכות וגדלות התומכות בשימוש בהן עבור ביטויים נוספים.

מנגנון הפעולה כולל כיוון למסלול RAS שהופך לפעיל-יתר עקב מוטציות בגן NF1. הפעלת מסלול זה מניעה את צמיחת הגידולים בגידולים הקשורים ל-NF1, מה שהופך את עיכוב MEK לגישה ממוקדת המתייחסת לגורם השורש של ביטויים אלו ולא רק לניהול התסמינים.

נוירופיברומות פלקסיפורמיות

נוירופיברומות פלקסיפורמיות (PN) הן גידולי עצב מורכבים הפוגעים באנשים רבים עם NF1 ועלולים לגרום לתסמינים משמעותיים כולל כאב, מגבלות תפקודיות, ועיוות. גידולים אלו מתפתחים כאשר הגן NF1 הרגיל becomes מושתק בתאי שוואן, leading להפעלת מסלול RAS.

ניסויים קליניים הדגימו יעילות יוצאת דופן של מעכבי MEK נגד PN. בניסוי שלב 1, סלומטיניב הראתה תגובה חלקית (מוגדרת כירידה של >20% בנפח הגידול ב-MRI) ב-17 מתוך 24 משתתפים (71%). המחקר בשלב 2 שלאחר מכן הראה שיעור תגובה של 68% (34 מתוך 50 משתתפים).

אולי חשוב אף יותר, סלומטיניב האריכה את ההישרדות ללא התקדמות, כאשר אף משתתף לא הראה התקדמות גידול במהלך השנה הראשונה של הטיפול למרות ש-21 משתתפים היו עם גידולים שידוע כי גדלו כאשר נכנסו למחקר. מטופלים דיווחו על שיפורים משמעותיים בכאב, תפקוד ריאתי, כוח, וטווח תנועה.

בעוד שרוב המשתתפים חוו לפחות תופעת לוואי אחת הקשורה לטיפול, הרוב היו קלים (דרגה 1-2) ולא הצריכו שינוי מינון או הפסקה. תוצאות אלו הובילו לאישור הרגולטורי של סלומטיניב עבור מטופלים pediatric עם NF1 ו-PN שאינן ניתנות לניתוח.

מעכבי MEK אחרים הראו יעילות דומה:

• טרמטיניב הדגימה שיעור תגובה של 46% (12 מתוך 26 ילדים) במחקר שלב 1/2A
• בינימטיניב הראתה 70% תגובה בילדים ו-65% במבוגרים בתוצאות ביניים של ניסוי שלב 2
• מירדמטיניב הראתה שיעור תגובה של 42% (8 מתוך 19 משתתפים) באלו בני 16 ומעלה

בעוד שסלומטיניב נותרת הטיפול היחיד שאושר להתוויה זו בילדים, עדויות מצביעות על כך שמעכבי MEK אחרים ככל הנראה יעילים באופן דומה. השימוש במעכבי MEK עבור PN סימפטומטיות במבוגרים או עבור PN אסימפטומטיות אך גדלות ובלתי ניתנות לניתוח עשוי להיות מתאים, אם כי נדרשות תוצאות ממחקרים פרוספקטיביים.

נוירופיברומות אטיפיות

נוירופיברומות אטיפיות (AN) מוגדרות על ידי מאפיינים היסטולוגיים ספציפיים כולל צלולריות מוגברת ואטיפיה צלולרית ללא מאפיינים ממאירים. רבות מה-AN מראות מחיקה של הגנים CDKN2A/B. גידולים אלו חשובים ב-NF1 כיון שהם עשויים להיות נגעים מקדימים שיכולים להפוך לגידולים ממאירים של מעטפת העצב ההיקפית (MPNST).

נוירופיברומות אטיפיות רבות מראות פעילות מוגברת בסריקות PET מיוחדות יחסית לנוירופיברומות פלקסיפורמיות ומופיעות frequently כנגעים nodular נפרדים ב-MRI. מודלי עכברים של AN בחנו את התפקיד של מעכבי MEK לבד ובשילוב עם גורמים אחרים.

ניסויים קליניים העריכו גם תגובות של נגעים nodular נפרדים אלו ונוירופיברומות אטיפיות למעכבי MEK, ומצביעים על כך שחלקן עשויות להגיב לטיפול. עם זאת, נדרשים מחקרים פרוספקטיביים כדי להגדיר את שיעור התגובה ולהשוות יעילות לנוירופיברומות פלקסיפורמיות וגידולים אחרים.

אם ניתוח אינו אפשרי, ניתן לשקול טיפול בנוירופיברומות אטיפיות עם מעכב MEK בהתחשב באפשרות של תגובה על סמך נתונים ראשוניים. לפני תחילת הטיפול, שלילת MPNST היא חיונית באופן מוחלט, ויש לעקוב מקרוב אחר מטופלים כדי להעריך את תגובת הטיפול.

גידולים ממאירים של מעטפת העצב ההיקפית

גידולים ממאירים של מעטפת העצב ההיקפית (MPNST) מתרחשים בכ-10% מהאנשים עם NF1, לעיתים קרובות arising מנוירופיברומות פלקסיפורמיות קיימות או נוירופיברומות אטיפיות. סרטנים אגרסיביים אלו הם הגורם המוביל למוות עבור אנשים עם NF1.

למרות עיכוב צמיחת תאים בקווי תאי MPNST עם מעכבי MEK, מודלי בעלי חיים שטופלו במעכבי MEK כטיפול בודד הניבו דיכוי צמיחה מוגבל או ללא דיכוי. עיכוב צמיחת הגידול היה זמני וגרם לעמידות והפעלה מחדש של מסלולי מטרה.

טיפול משולב של מעכבי MEK עם מטרות נוספות מעניינות בפתוגנזה של MPNST (כולל mTOR, MNK, BRD, ו-MET) במודלים פרה-קליניים הדגים נסיגת גידול עם תגובות סינרגטיות. עם זאת, עד כה, אין עדויות שמעכבי MEK כטיפול בודד יעילים לטיפול ב-MPNST.

ראיות אנקדוטליות מצביעות גם על כך שמעכבי MEK אינם מונעים את התפתחות MPNST, שכן התפתחות גידולים ממאירים אלו דווחה במטופלים המקבלים טיפול במעכב MEK. ניסויים קליניים מתמשכים ועתידיים ל-MPNST יחקרו טיפולים משולבים עם מעכבי MEK.

נוירופיברומות עוריות

נוירופיברומות עוריות (CN) הן גידולי עור הפוגעים ביותר מ-95% מהמבוגרים עם NF1 ומייצגים דאגה מרכזית לאיכות חיים, constituting צורך משמעותי שלא מולא עבור אנשים עם NF1. מחקר עדכני זיהה תא מקור פוטנציאלי לגידולים אלו וחשף מסלולי התפתחות משותפים בין נוירופיברומות עוריות ופלקסיפורמיות.

ניסוי קליני של סלומטיניב לנוירופיברומות עוריות מתבצע, ודיווחים מוקדמים מראים שכל המשתתפים הניתנים להערכה (6 מטופלים) הדגימו לפחות ירידה של 20% בנפח הממוצע של הנוירופיברומה העורית compared לבסיס. עם זאת, משתתפים חוו גם תופעות לוואי מערכתיות כולל פריחה, יתר לחץ דם, וזיהומי עור שהגבילו את משך הטיפול.

מחקר שלב 1 המעריך שלוש ריכוזי ג'ל של מעכב MEK topical NFX-179 דיווח לאחרונה על סבילות טובה, leading למחקר שלב 2 גדול יותר. למרות שמעכבי MEK מראים פעילות ראשונית נגד נוירופיברומות עוריות, נדרשת עבודה משמעותית כדי לקבוע את היקף התגובה, שיטות מתן אופטימליות, מינון, תזמון, ומשך טיפול כדי למקסם את היתרונות הטיפוליים.

גליומות בדרגה נמוכה

רוב הגליומות בדרגה נמוכה (LGG) pediatric הקשורות ל-NF1 involve אובדן של שני אללים של NF1 without החריגות ב-BRAF הנפוצות במקרים ספורדיים. ילדים מבוגרים יותר ומבוגרים צעירים עם LGG הקשורות ל-NF1 עשויים להיות עם שינויים גנטיים נוספים כולל מוטציות CDKN2A/B ו-ATRX, which can lead להתנהגות גידול אגרסיבית יותר despite שמירה על some תכונות pilocytic.

מחקרים פרה-קליניים תמכו בחקירה קלינית של מעכבי MEK עבור גליומות בדרגה נמוכה. טיפול עם סלומטיניב led לירידה בנפח הגידול והישרדות ללא התקדמות ארוכה יותר במודלים, while מירדמטיניב decreased נפח גידול ופרוליפרציה or prevented היווצרות גידול בשני מודלי עכברים של גליומה בדרגה נמוכה הקשורה ל-NF1.

מחקר קליני שלב 2 של סלומטיניב included קבוצה של 25 ילדים עם גליומה בדרגה נמוכה הקשורה ל-NF1 recurrent, refractory or progressive. מתוכם, 10 ילדים (40%) השיגו תגובה חלקית מתמשכת (ירידה של ≥50% בגודל הגידול) לסלומטיניב במינון המומלץ שלב 2 של 25 mg/m²/dose פעמיים ביום. 15 המשתתפים הנותרים (60%) הדגימו מחלה יציבה, והישרדות ללא התקדמות לשנתיים הייתה 96%.

עבור גליומות של נתיב הראייה הקשורות ל-NF1, תוצאות ראייה חשובות כמו שליטה בגידול. מבין 10 ילדים עם גליומה של נתיב הראייה הקשורה ל-NF1 recurrent, refractory, or progressive שטופלו עם סלומטיניב, חדות הראייה השתפרה בשניים (20%) ונשארה יציבה בשמונה (80%). זה compares favorably לטיפול מבוסס carboplatin, where מחקרים קודמים הראו שחדות הראייה השתפרה ב-32%, הייתה יציבה ב-40%, והחמירה ב-28% מ-88 מטופלים שלא טופלו previously.

ממצאים אלו הובילו לפיתוח מחקר פאזה 3 המשווה בין סלומטיניב לבין קרבופלטין ווינקריסטין בגליומות נמוכות דרגה הקשורות ל-NF1 שלא טופלו קודם, כמו גם מספר מחקרי פאזה 2 של מעכבי MEK אחרים הבוחנים ספציפית גליומות נמוכות דרגה הקשורות ל-NF1.

לוקמיה מיאלומונוציטית ג'ובנילית

לילדים עם NF1 סיכון מוגבר לפתח לוקמיה מיאלומונוציטית ג'ובנילית (JMML), לוקמיה התלויה באופן ייחודי ב-RAS אשר ניתנת לריפוי כיום רק באמצעות השתלת תאי גזע. למרות שכ-10% מחולי JMML סובלים ממוטציות משניות במסלול RAS בעת האבחנה ובשעת הישנות, כל החולים שומרים על המוטציה המפעילה במסלול RAS בשכיחות גבוהה.

תלות ייחודית זו באיתות RAS מופעל הובילה לבדיקות נרחבות של מעכבי MEK כטיפול פוטנציאלי. מחקרים פרה-קליניים בחנו את תפקיד מעכבי MEK במודלי עכברים מהונדסים גנטית של JMML המונעים על ידי מוטציות ב-Kras, Nras או Nf1. התוצאות מצביעות על תועלת פוטנציאלית, במיוחד בשילוב עם תרופות ממוקדות אחרות.

ביטויים לא-גידוליים

מעבר לביטויים הקשורים לגידולים, NF1 כולל תסמינים לא-גידוליים רבים המשפיעים משמעותית על איכות החיים. אלה כוללים אנומליות בעצמות, כאב כרוני ואתגרים נוירוקוגניטיביים. ההשפעה הפוטנציאלית של מעכבי MEK על ביטויים לא-גידוליים אלה דורשת בחינה קפדנית.

כיום, קיים מידע קליני מוגבל ומוצק בנוגע לתועלת הקלינית הישירה או הנזק הפוטנציאלי של טיפול במעכבי MEK על ביטויים שלדיים של NF1. מחקרים עתידיים צריכים לכלול ניטור קפדני של ביטויים שלדיים בחולים המקבלים טיפולים אלה.

כאב הקשור לנוירופיברומה פלקסיפורמית עשוי להוות אינדיקציה פוטנציאלית לטיפול במעכבי MEK, אך יש לעקוב אחריו באופן שיטתי באמצעות מדדי כאב מאומתים. על בסיס הנתונים הנוכחיים, אין עדות לנוירוטוקסיות עם טיפול במעכבי MEK בילדים ובמבוגרים צעירים, אם כי נדרשים מחקרים נוספים להערכת כל תועלת נוירוקוגניטיבית פוטנציאלית.

שיקולים מעשיים בטיפול

בעת שיקול טיפול במעכבי MEK, מספר היבטים מעשיים ראויים לתשומת לב. תגובה לטיפול הן לנוירופיברומות פלקסיפורמיות והן לגליומות נמוכות דרגה עשויה להיות הדרגתית, אך חולים המגיבים מראים בדרך כלל שיפור קליני או רדיוגרפי בתוך שנה מתחילת הטיפול.

רוב המחקרים טיפלו בחולים למשך שנתיים או יותר עבור נוירופיברומות פלקסיפורמיות או גליומות נמוכות דרגה. חשוב לציין, צמיחה של נוירופיברומה פלקסיפורמית חוזרת לעתים קרובות לאחר הפסקת הטיפול, בעוד התגובה נראית עמידה יותר בגליומות נמוכות דרגה לאחר השעיית הטיפול.

מעכבי MEK נסבלים היטב באופן כללי עם סקר וניהול סדירים של תופעות לוואי. יש להפסיק את הטיפול זמנית עבור תופעות לוואי משמעותיות קלינית וניתן לחדשו במנה נמוכה יותר ברגע שהרעילות משתפרת. עם זאת, נתוני בטיחות ארוכי טווח עדיין נמצאים בהערכה באמצעות מחקרים מתמששים וניסיון קליני.

המלצות קונצנזוס

פאנל בינלאומי רב-תחומי של מומחים פיתח המלצות קונצנזוס מבוססות ראיות לשימוש במעכבי MEK ב-NF1:

ביטויים גידוליים

• מעכבי MEK מאושרים לטיפול בנוירופיברומות פלקסיפורמיות סימפטומטיות ובלתי נתיחות בילדים; השימוש בהן בנוירופיברומות פלקסיפורמיות אסימפטומטיות, גדלות ובלתי נתיחות עשוי להיות מתאים בהתאם למצב הקליני
• אין עדות לכך שמונותרפיה עם מעכבי MEK תמנע או תטפל בהצלחה בגידולים ממאירים של מעטפת העצב ההיקפית
• מעכבי MEK יעילים בטיפול בגליומות נמוכות דרגה הקשורות ל-NF1 אך עדיף להשתמש בהם בהקשר של ניסוי קליני או למחלה שחוזרת שכן השפעתם על תוצאים תפקודיים ושליטה ארוכת טווח בגידול אינה ידועה

ביטויים לא-גידוליים

• קיימים מעט נתונים קליניים על השפעת מעכבי MEK על ביטויים שלדיים של NF1 ומומלץ על ניטור קפדני של ביטויים שלדיים במהלך הטיפול ובניסויים קליניים עתידיים
• כאב הקשור לנוירופיברומה פלקסיפורמית עשוי להיות אינדיקציה פוטנציאלית לטיפול במעכבי MEK אך יש לעקוב אחריו באופן שיטתי עם מדדי כאב מאומתים
• על בסיס הנתונים הנוכחיים, אין עדות לנוירוטוקסיות עם טיפול במעכבי MEK בילדים ובמבוגרים צעירים; נדרשים מחקרים נוספים להערכת כל תועלת נוירוקוגניטיבית פוטנציאלית

סוגיות מעשיות בטיפול

• תגובה של נוירופיברומות פלקסיפורמיות וגליומות נמוכות דרגה עשויה להיות הדרגתית, אך חולים המגיבים למעכבי MEK מראים בדרך כלל תגובה קלינית או רדיוגרפית בתוך שנה
• רוב המחקרים טיפלו למשך שנתיים או יותר עבור נוירופיברומות פלקסיפורמיות או גליומות נמוכות דרגה; צמיחה של נוירופיברומה פלקסיפורמית חוזרת לעתים קרובות לאחר השעיית הטיפול, אך התגובה עשויה להיות עמידה יותר בגליומות נמוכות דרגה
• מעכבי MEK נסבלים היטב באופן כללי עם סקר וניהול סדירים של רעילות אך יש להפסיקם זמנית עבור רעילות משמעותית קלינית וניתן לחדשם במנה נמוכה יותר ברגע שהרעילות משתפרת; בטיחות ארוכת טווח עדיין נמצאת בהערכה

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: מעכבי MEK עבור ביטויים של נוירופיברומטוזיס מסוג 1: עדויות קליניות וקונצנזוס

מחברים: Peter M. K. de Blank, Andrea M. Gross, Srivandana Akshintala, Jaishri O. Blakeley, Gideon Bollag, Ashley Cannon, Eva Dombi, Jason Fangusaro, Bruce D. Gelb, Darren Hargrave, AeRang Kim, Laura J. Klesse, Mignon Loh, Staci Martin, Christopher Moertel, Roger Packer, Jonathan M. Payne, Katherine A. Rauen, Jonathan J. Rios, Nathan Robison, Elizabeth K. Schorry, Kevin Shannon, David A. Stevenson, Elliot Stieglitz, Nicole J. Ullrich, Karin S. Walsh, Brian D. Weiss, Pamela L. Wolters, Kaleb Yohay, Marielle E. Yohe, Brigitte C. Widemann, and Michael J. Fisher

פרסום: Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 11, November 2022, Pages 1845–1856

הערה: מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ומטרתו לייצג במדויק את התוכן המדעי המקורי תוך הפיכתו לנגיש לחולים ולמטפלים.