טיפול מתקדם במזותליומה: אפשרויות כימותרפיה ואימונותרפיה

קפיצה לפרק

• סטנדרט כימותרפי היסטורי
• פריצת דרך באימונותרפיה
• טיפול לפי תת-סוג
• ניסויים בטיפול משולב
• תרופות אימונותרפיה מרכזיות
• אפשרויות טיפול בהישנות
• תמליל מלא

סטנדרט כימותרפי היסטורי

במשך שנים רבות, השילוב של pemetrexed עם cisplatin או carboplatin היה הטיפול המערכתי המורשה היחיד למזותליומה. ד"ר דין פנל, MD, מציין כי משטר כימותרפי זה סיפק יתרון הישרדות ללא התקדמות של כשישה חודשים. הניסוי המקורי דיווח על שיעור תגובה של 40%. טיפול זה הציע שליטה טובה בתסמינים ושיפור מובהק בהישרדות בהשוואה לטיפול בתרופה בודדת.

פריצת דרך באימונותרפיה

נוף הטיפול במזותליומה השתנה באופן דרמטי בשנת 2020. ניסוי הקליני CheckMate 743 היה מחקר מכונן. הוא השווה בין האימונותרפיה המשולבת ipilimumab ו-nivolumab לבין כימותרפיה סטנדרטית. ד"ר דין פנל, MD, מסביר שהניסוי הדגים יתרון הישרדות כולל עדיף. יחס הסיכון היה כ-0.74. תוצאה משמעותית זו הובילה לאישור מהיר של FDA, האיחוד האירופי וה-MHRA הבריטי לשילוב אימונותרפי זה כטיפול קו ראשון.

טיפול לפי תת-סוג

בחירת הטיפול הקו ראשון הטוב ביותר למזותליומה תלויה במידה רבה בתת-הסוג ההיסטולוגי. ד"ר דין פנל, MD, קובע כי עבור חולים עם מזותליומה לא-אפיתליאלית, ההחלטה ברורה. יחס הסיכון להישרדות כוללת עם אימונותרפיה היה נמוך מ-0.5. זה מייצג יתרון הישרדותי משמעותי לעומת כימותרפיה. עבור תת-הסוג האפיתליאלי, יתרון ההישרדות הכולל בין אימונותרפיה לכימותרפיה היה דומה, בסביבות שישה חודשים. זה יוצר נקודת החלטה קריטית לאונקולוגים ולחולים.

ניסויים בטיפול משולב

חוקרים פועלים באופן פעיל לשיפור התוצאות במזותליומה אפיתליאלית. האסטרטגיה כוללת שילוב אימונותרפיה עם כימותרפיה. ד"ר דין פנל, MD, מצביע על הצלחת גישה זו בסרטן הריאה. מספר ניסויים בשלב שלוש מתנהלים כעת עבור מזותליומה. אלה כוללים את ניסוי DREAM3R, הבודק durvalumab עם כימותרפיה. ניסוי BEAT-meso בודק bevacizumab ו-atezolizumab בתוספת לכימותרפיה. תוצאות מחקרים אלה יקבעו אם טיפול משולב יהפוך לסטנדרט חדש.

תרופות אימונותרפיה מרכזיות

משטר האימונותרפיה המורשה למזותליומה כולל שתי תרופות. Nivolumab מכוון לנקודת הבקרה החיסונית PD-1. Ipilimumab מכוון לנקודת הבקרה CTLA-4. ד"ר דין פנל, MD, מדגיש ש-ipilimumab לא הראה פעילות כתרופה בודדת במחקר DETERMINE. עם זאת, השילוב עם nivolumab יוצר אפקט סינרגטי חזק. סינרגיה זו נצפית גם בסרטנים אחרים כמו מלנומה וסרטן כליה. שתי תרופות אלה הן כעת תרופות האימונותרפיה העיקריות המורשות למזותליומה.

אפשרויות טיפול בהישנות

קיימות אפשרויות טיפול עבור חולים שמזותליומה שלהם מתקדמת לאחר כימותרפיה ראשונית מבוססת פלטינה. ד"ר דין פנל, MD, היה מעורב ישירות בניסוי CONFIRM. זה היה מחקר כפול-סמיות מבוקר-פלצבו. הוא סיפק את הראיה היחידה לתרופה המשפרת הישרדות בהתלקחות. המחקר אישר ש-nivolumab כתרופה בודדת יכול לשפר הישרדות בכ-30%. תרופה זו זמינה לחולים מסוימים במערכות כמו שירות הבריאות הלאומי הבריטי.

תמליל מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: מה הגישה הקלאסית לטיפול הכימותרפי-תרופתי המערכתי במזותליומה?

ד"ר אנטון טיטוב, MD: היכן משתלבות הטיפול הממוקד והאימונותרפיה באפשרויות הטיפול הנוכחיות לחולים עם מזותליומה?

ד"ר דין פנל, MD: עד לשנה שעברה, סביב אוגוסט אשתקד, היה לנו רק טיפול מערכתי מורשה אחד לחולים עם מזותליומה. זה היה pemetrexed עם cisplatin או carboplatin.

שילוב של pemetrexed עם cisplatin או carboplatin קשור לכ-6 חודשים של יתרון הישרדות ללא התקדמות עבור חולים עם מזותליומה. זה לא ממש מצוין כשמסתכלים על התמונה הכוללת. שיעורי התגובה בניסוי המקורי מצוטטים כ-40% מהחולים.

אנו רואים שליטה טובה overall בתסמינים עם כימותרפיה. יש שיפור בהישרדות מהניסוי המקורי שהשווה pemetrexed, cisplatin ל-pemetrexed בלבד.

ייתכן ונצטרך לחכות לתוצאות ניסוי Checkmate 743. ישנם מספר מחקרים חד-זרועיים ומחקרי שילוב, כולל ipilimumab ו-nivolumab בהתלקחות מזותליומה. אלה הראו תוצאות מבטיחות.

אנו מדגישים את המחקר הקליני MAPS2 שהראה את היתרון של ipilimumab ו-nivolumab בהתלקחות מזותליומה. טיפול זה עבר randomization כנגד כימותרפיה. הוא הדגים עליונות כוללת, ביחס ל-hazard ratio. זה היה around about 0.74 עבור overall survival.

זה הוביל בשנה שעברה לאישור FDA, ואחריו במהירות לאישור אירופי ולאישור בריטי גם כן על ידי גוף ה-MHRA. כשמסתכלים על הנתונים ביתר פירוט, ההחלטה הרפלקסיבית להציע אימונותרפיה היא כזו שהרופא צריך אולי לחשוב עליה.

זה כך כי אין לנו ספק. אני מתאר לעצמי שכל רופא שם בחוץ יסכים שאנו מסתכלים על מזותליומה לא-אפיתליאלית עם hazard ratio של פחות מ-0.5 עבור overall survival. זה חלקית due to הביצועים הגרועים, הסוג של הביצועים הפחות מועדפים בקבוצת חולים זו עם מזותליומה under כימותרפיה.

אבל אימונותרפיה היא absolutely without question מה שהחולים האלה צריכים לקבל. אז זו לא בעיה.

השאלה העיקרית כרגע שעל סדר היום היא זו.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: מה לעשות עבור חולים עם מזותליומה ממאירה אפיתליאלית?

ד"ר דין פנל, MD: הזכרתי שישה חודשים של benefit. זה מה שאנו רואים עם כימותרפיה. זה מה שאנו רואים עם אימונותרפיה משולבת.

Indeed, אנו מסתכלים על overall survival בתת-קבוצת המזותליומה האפיתליאלית. אנו לא רואים עליונות או הבדל משמעותי between אימונותרפיה משולבת וכימותרפיה.

So really, מה שיש לנו then הוא הזדמנות. אני רואה בזה as really improving upon outcomes בקבוצת המזותליומה האפיתליאלית. גישה זו משמשת many investigators around the world.

זה to combine אימונותרפיה עם כימותרפיה. ראינו את זה as the new standard of care בסרטן הריאה, for example. That includes small cell lung cancer as well as non-small cell lung cancer.

אנו augmenting the effects of the chemotherapy עם אימונותרפיה או vice versa. So תוצאות these מניסויים phase three such as 227, BEAT-meso clinical trials. הניסוי הקליני האחרון במזותליומה הוא DREAM3R.

ניסויים קליניים these יגידו לנו for the מזותליומה אפיתליאלית whether or not עליונות can be achieved with the addition of a single medication (Durvalumab). In BEAT-meso clinical trial, Bevacizumab and Atezolizumab are added to chemotherapy.

If we look at lung cancer, that was absolutely barnstorming activity that we saw. And, of course, we hope for that with mesothelioma. But only time will tell.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: אילו סוגים של תרופות אימונותרפיות נמצאות currently בשימוש עבור מזותליומה?

ד"ר אנטון טיטוב, MD: מהן התרופות המובילות, ואיך לבחור ביניהן?

ד"ר דין פנל, MD: זו שאלה קלה because האישור של FDA ניתן עבור nivolumab. If we move on, so targeting נקודת הבקרה החיסונית PD-1, inhibitory checkpoint, essentially removing that shield with which הגידול has to protect itself from immune surveillance from the immune system.

And then CTLA-4, which is the target of Ipilimumab. Ipilimumab did not show activity in a randomized phase 2 study called DETERMINE as a single agent.

In the relapse of mesothelioma, ipilimumab can be combined with the nivolumab. As we have seen in melanoma and in renal cancer, the synergy that occurs between these two agents seems to be very important.

Those are the two medications now that are licensed. They are really the main mesothelioma immunotherapy agents for use in mesothelioma.

I might add, because I was directly involved in this clinical study. We have shown the only evidence of a drug to improve survival in relapse of mesothelioma after platinum-based therapy is nivolumab.

Nivolumab in the placebo-controlled double-blind study, we confirmed, we published again last year, that nivolumab is an agent that can improve survival by about 30 or so percent. So in the UK, for example, there are certain patients who are able to receive this on National Health Service.

However, as we've seen with lung cancer, the expectation is that immunotherapies will always move from the relapse setting effectively to the frontline treatment. That's precisely what we've seen with ipilimumab and nivolumab.