סקירה מקיפה זו בוחנת את ההבנה המתפתחת של השפעת המיטוכונדריה על תהליך ההזדקנות. בניגוד לאמונה ארוכת שנים שתפקוד מיטוכונדריאלי יעקב קובע את תוחלת החיים, מחקרי מעבדה עדכניים מראים כי פגיעה בתפקוד המיטוכונדריה מאריכה למעשה את החיים בתולעים (ב-32-87%), בזבובים (ב-8-19%) ובעכברים (ב-15-30%). בעוד שתיאוריית הלחץ החמצוני של ההזדקנות שלטה במחקר במשך עשרות שנים, עדויות חדשות חושפות כי הפחתת ההגנות נוגדות החמצון רק לעיתים נדירות מקצרת את תוחלת החיים, ומינים בעלי תוחלת חיים ארוכה יותר כמו חולדות עירומות מראים נזק חמצוני גבוה יותר מעכברים בעלי תוחלת חיים קצרה יותר. המאמר מדגיש את הצורך הקריטי במחקרי שדה כדי לאמת ממצאי מעבדה מפתיעים אלה.

מיטוכונדריה והזדקנות: מאתגרים אמונות ארוכות שנים בנוגע לאריכות חיים

תוכן עניינים

• רקע: ההשערה המיטוכונדריאלית של ההזדקנות
• כיצד חוקרים חוקרים מיטוכונדריה והזדקנות
• אתגרים מרכזיים להשערה המיטוכונדריאלית
• תפקוד מיטוכונדריאלי ואריכות חיים: ממצאים מפתיעים
• האם ההשערה המיטוכונדריאלית של ההזדקנות עדיין תקפה?
• משמעות הדברים עבור מטופלים
• מגבלות מחקר ושאלות ללא מענה
• המלצות למטופלים
• מידע מקור

רקע: ההשערה המיטוכונדריאלית של ההזדקנות

במשך עשרות שנים, מדענים האמינו שהמיטוכונדריה - מרכיבים תאיים המייצרים אנרגיה - מחזיקים במפתח להבנת תהליך ההזדקנות. תיאוריית "קצב החיים" הציעה שתוחלת החיים נקבעת על פי מהירות שריפת האנרגיה. ההשערה המיטוכונדריאלית הציעה שמינים חמצן פעילים (ROS) - מולקולות מזיקות המיוצרות במהלך ייצור האנרגיה - גורמים לנזק מצטבר שמניע את ההזדקנות.

ראיות מרכזיות שתומכות בתיאוריה זו כללו:

• בעלי חיים קרירי דם כמו זבובים חיו זמן רב יותר כאשר הוקירו (הפחתת קצב חילוף החומרים)
• מיני יונקים גדולים יותר עם חילוף חומרים איטי יותר לגרם רקמה חיו זמן רב יותר
• תולעים ועכברים מוטנטיים בעלי תוחלת חיים ארוכה הראו עמידות ללחץ חמצוני
• הגבלה תזונתית האריכה את תוחלת החיים תוך הפחתת נזק חמצוני

עד סוף המאה ה-20, תיאוריה זו נראתה מוצקה. מחקרים הראו שנזק חמצוני גדל עם הגיל בעכברי מעבדה, במיוחד ב-DNA המיטוכונדריאלי. מינים בעלי תוחלת חיים ארוכה יותר ייצרו באופן עקבי פחות ROS ממינים בעלי תוחלת חיים קצרה יותר. לדוגמה, ציפורים חיות זמן רב יותר מיונקים בגודל דומה ומראות ייצור חמצון מיטוכונדריאלי נמוך יותר.

כיצד חוקרים חוקרים מיטוכונדריה והזדקנות

מדענים משתמשים בגישות מרובות לחקור את תפקיד המיטוכונדריה בהזדקנות, לכל אחת חוזקות ומגבלות:

מחקרים השוואתיים בוחנים הבדלים בין מינים. למשל, חוקרים משווים ייצור ROS בעכברים בעלי תוחלת חיים קצרה לעומת חולדות עירומות בעלות תוחלת חיים ארוכה (החיות פי 10 יותר). מחקרים אלה מצאו שחולדות עירומות מראות למעשה נזק חמצוני גבוה יותר ברקמות מרובות למרות אריכות החיים היוצאת הדופן שלהן.

מניפולציות ניסיוניות בוחנות את התיאוריה ישירות:

1. שינוי הגנות נוגדות חמצון על ידי הפחתה או הגברה גנטית של אנזימים כמו סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD)
2. פגיעה בתפקוד המיטוכונדריה באמצעות טכנולוגיית RNA interference (RNAi)
3. מדידת נזק חמצוני למקרומולקולות כמו DNA וחלבונים

קיימות אתגרים טכניים במדידת נזק חמצוני. בדיקת הנזק ל-DNA 8-oxo-2-deoxyguanosine (oxo8dG) יכולה להניב תוצאות השונות פי 100 בהתאם לשיטת המיצוי. מדידות חמצון שומנים משתנות משמעותית בין שיטת MDA-TBARS לשיטות איזופרוסטאן מדויקות יותר. ניואנסים טכניים אלה מסבכים השוואות בין מחקרים.

אתגרים מרכזיים להשערה המיטוכונדריאלית

החל מתחילת שנות ה-2000, מספר ממצאים סתרו אמונות מקובלות:

ניסויים בנוגדי חמצון הניבו תוצאות בלתי צפויות:

• עכברים עם SOD2 מיטוכונדריאלי מופחת היו עם יותר נזק ל-DNA וסרטן אך תוחלת חיים תקינה
• עודף ביטוי של SODs, קטלאז, או גלוטתיון פרוקסידאז הגביר עמידות ללחץ חמצוני אך לא האריך את תוחלת החיים של עכברים (למעט קטלאז מיטוכונדריאלי)
• מוטציית knockout של SOD1 ציטופלזמי אכן קיצרה את חיי העכברים כצפוי

חולדות עירומות הציגו פרדוקס: מכרסמים אלה בעלי תוחלת חיים יוצאת דופן (פי 10 מעכברים בגודל דומה) הראו נזק חמצוני גבוה משמעותית לחלבונים, שומנים ו-DNA ברקמות מרובות. זה סתר ישירות את ההנחה שפחות נזק חמצוני מאפשר חיים ארוכים יותר.

מחקרי רבייה הראו דפוסים לא עקביים: בעוד שחלק מצאו עלייה בנזק חמצוני במהלך רבייה (תומכים בתיאוריה), אחרים מצאו או ללא שינוי או אפילו נזק מופחת במהלך תקופות רבייה עתירות אנרגיה.

תפקוד מיטוכונדריאלי ואריכות חיים: ממצאים מפתיעים

ניסויים פורצי דרך חשפו שפגיעה בתפקוד המיטוכונדריה יכולה למעשה להאריך את תוחלת החיים:

בתולעים (C. elegans):

• דיכוי RNAi של גנים מיטוכונדריאליים במהלך ההתפתחות האריך את תוחלת החיים הממוצעת ב-32-87%
• גנים שנפגעו כללו תת-יחידות של קומפלקס I (nuo-2), קומפלקס III (cyc-1), קומפלקס IV (cco-1), וקומפלקס V (atp-3)
• תולעים מטופלות הראו הפחתה של 40-80% בייצור ATP, התפתחות איטית יותר, וגודל קטן יותר
• Antimycin A (מעכב קומפלקס III) האריך באופן דומה את תוחלת החיים

בזבובי פירות:

• דיכוי RNAi של גנים מיטוכונדריאליים האריך את תוחלת החיים של נקבות ב-8-19%
• בניגוד לתולעים, רמות ATP לא הופחתו בזבובים בעלי תוחלת חיים ארוכה
• דיכוי גנים במבוגרים בלבד עדיין האריך חיים במקרים מסוימים

בעכברים:

• עכברים עם ביטוי מופחת של גן mclk1 (המשפיע על ייצור ubiquinone) חיו 15-30% יותר בשלושה רקעים גנטיים
• עכברים אלה הראו נזק DNA מופחת בכבד אך פוריות תקינה

באופן מפתיע, השפעות מאריכות חיים אלה התרחשו למרות פגיעה בתפקוד המיטוכונדריה. המנגנונים נראים נפרשים מנתיבי אריכות חיים ידועים כמו מסלול אינסולין/IGF.

האם ההשערה המיטוכונדריאלית של ההזדקנות עדיין תקפה?

לאור ממצאים אלה, עלינו לשקול מחדש את תפקיד המיטוכונדריה בהזדקנות. הדפוס העקבי שפגיעה בתפקוד המיטוכונדריה מאריכה את תוחלת החיים בתולעים, זבובים ועכברים מאתגר ישירות את תיאוריית הלחץ החמצוני. עם זאת, קיימות הסתייגויות חשובות:

תנאי מעבדה שונים באופן דרמטי מסביבות טבעיות. בעלי חיים המשמשים במחקר (כמו תולעים "פראיות" שמתוחזקות במעבדות במשך עשורים) עשויים להגיב באופן שונה מאוכלוסיות בר. כפי שהמחבר מזהיר: "ניסויים בתנאי מעבדה יכולים להטעות לגבי תהליכים פיזיולוגיים המתרחשים בתנאים הלא ודאיים של הטבע."

טכנולוגיות מתפתחות מאפשרות כעת ניסויי שדה הבוחנים השערות אלה בסביבות טבעיות. עד שלא יבוצעו מחקרים כאלה, איננו צריכים לזנוח לחלוטין את ההשערה המיטוכונדריאלית. התיאוריה עשויה עדיין להסביר היבטים מסוימים של ההזדקנות, במיוחד כאשר בוחנים השפעות ספציפיות לרקמה או אינטראקציות עם מנגנוני הזדקנות אחרים.

משמעות הדברים עבור מטופלים

לממצאים אלה השלכות משמעותיות על הגישה שלנו למחקר והתערבויות בהזדקנות:

הקשר בין מיטוכונדריה, לחץ חמצוני והזדקנות מורכב יותר ממה שחשבו בעבר. פשוט הגברת נוגדי חמצון או שימור תפקוד מיטוכונדריאלי עשויים לא להאריך אוטומטית תוחלת חיים בריאה. הממצא הבלתי צפוי שפגיעה במיטוכונדריה מאריכה חיים במינים מרובים מצביע על כך שאנו זקוקים לגישות חדשות מהותית לטיפול בתהליכי הזדקנות.

עבור מטופלים, זה אומר:

• תוספי נוגדי חמצון עשויים לא לספק את היתרונות האנטי-אייג'ינג המצופים
• התערבויות עתידיות לאריכות חיים עשויות לכוון לתהליכים מיטוכונדריאליים ספציפיים בדרכים בלתי צפויות
• מחקר צריך להתמקד בשאלה מדוע תפקוד מיטוכונדריאלי מופחת מאריך חיים במקרים מסוימים

מגבלות מחקר ושאלות ללא מענה

למחקר הנוכחי מגבלות חשובות שמטופלים צריכים להבין:

אתגרי מדידה: טכניקות להערכת נזק חמצוני נותרות לא מושלמות. מדידות נזק DNA יכולות להשתנות פי 100 בהתבסס על מתודולוגיה. מחקרי מפתח רבים לא מדדו ייצור ROS או נזק חמצוני כאשר דיווחו על השפעות תוחלת חיים.

מעבדה לעומת סביבות טבעיות: כמעט כל הראיות מגיעות מסביבות מעבדה מבוקרות. כפי שהמחבר מדגיש: "לפני שנזניח את ההשערה המיטוכונדריאלית של ההזדקנות, יש לבצע יותר ניסויי שדה המכוונים להשערה זו."

שאלות לא פתורות:

1. מדוע פגיעות במהלך ההתפתחות מאריכות חיים אך פגיעות דומות במבוגרים לא?
2. כיצד השפעות מיטוכונדריאליות אלה מקיימות אינטראקציה עם נתיבי אריכות חיים אחרים?
3. מדוע מניפולציות מסוימות בנוגדי חמצון משפיעות על תוחלת חיים בעוד אחרות לא?

המלצות למטופלים

על בסיס מחקר מתפתח זה, מטופלים צריכים:

לשמור על ציפיות ריאליות לגבי התערבויות אנטי-אייג'ינג המתמקדות במיטוכונדריה או לחץ חמצוני. הקשר המורכב בין מיטוכונדריה להזדקנות משמעו שגישות פשוטות כמו תוספי נוגדי חמצון עשויות לא לספק יתרונות משמעותיים.

לעקוב אחר מחקר מתפתח על תפקוד מיטוכונדריאלי, במיוחד מחקרים המתבצעים בסביבות טבעיות יותר. המחבר מציין: "למזלנו, טכנולוגיה מתפתחת הופכת ניסויים כאלה לאפשריים יותר מאי פעם."

להתמקד באסטרטגיות מוכחות כמו שמירה על משקל גוף בריא, פעילות גופנית סדירה, והימנעות מעישון - כולם תומכים בבריאות מיטוכונדריאלית באמצעות מנגנונים מבוססים.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging
מחבר: Steven N. Austad
שיוך: Department of Biology, University of Alabama at Birmingham
כתב עת: Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Number 3, Pages 559–566
DOI: 10.1093/icb/icy068
הצגה: From the symposium "Inside the Black Box: The Mitochondrial Basis of Life-history Variation and Animal Performance" at the Society for Integrative and Comparative Biology annual meeting, January 3-7, 2018, San Francisco
מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים