סיכום: במשך עשורים, מדענים האמינו שהזדקנות נגרמת בעיקר מנזק מייצור אנרגיה מיטוכונדריאלי, שבו מינים ריאקטיביים של חמצן (ROS) פוגעים בהדרגה ברקמות. עם זאת, ניסויים עדכניים שהפריעו לתפקוד המיטוכונדריה בתולעים, בזבובים ובעכברים האריכו את תוחלת החיים באופן בלתי צפוי עד 87%, מה שמאתגר תאוריה זו. בעוד שהוכחות מוקדמות תמכו ביעילות מיטוכונדריאלית כמפתח לאריכות ימים, טכניקות מדידה משופרות חשפו אי-התאמות, מה שמרמז שמנגנוני ההזדקנות מורכבים יותר. מחקרי שדה עתידיים המשתמשים בטכנולוגיות מתפתחות עשויים להבהיר את תפקיד המיטוכונדריה מעבר לתנאי מעבדה מלאכותיים.

מיטוכונדריה והזדקנות: מאתגרים אמונות מקובלות על הסיבה להזדקנות

תוכן עניינים

• מדוע מיטוכונדריה והזדקנות חשובים
• כיצד חוקרים חוקרים הזדקנות מיטוכונדריאלית
• תגליות מפתיעות על מיטוכונדריה ואריכות ימים
• משמעות הדברים עבור מטופלים
• מה שעדיין איננו יודעים
• עצות מעשיות למטופלים
• מידע מקור

מדוע מיטוכונדריה והזדקנות חשובים

תיאוריית ההזדקנות המיטוכונדריאלית צמחה מתצפיות שחיות בעלות דם קר כמו זבובים חיו זמן רב יותר כאשר הוקרו (הפחתת קצב חילוף החומרים), בעוד טמפרטורות גבוהות יותר קיצרו את תוחלת החיים. תיאוריית "קצב החיים" הציעה שהזדקנות נקבעת על ידי מהירות הוצאת האנרגיה. יונקים גדולים יותר כמו פילים עם חילוף חומרים איטי יותר חיו זמן רב יותר מעכברים עם חילוף חומרים מהיר יותר, מה שתומך ברעיון זה.

ב-1956, המדען דנהאם הרמן הציע שרדיקלים חופשיים (מינים ריאקטיביים של חמצן או ROS) שנוצרו במהלך ייצור אנרגיה מיטוכונדריאלי גרמו לנזק רקמתי מצטבר - תיאוריית הלחץ החמצוני. המיטוכונדריה הפכו למרכזיים במחקר ההזדקנות כמייצרי אנרגיה וכמקור העיקרי ל-ROS. הוכחות מוקדמות נראו מוצקות: מחקרים הראו:

• נזק חמצוני גדל עם הגיל בעכברי מעבדה
• הגבלה תזונתית הפחיתה נזק זה
• מינים בעלי תוחלת חיים ארוכה ייצרו פחות ROS מיטוכונדריאלי
• חיות מוטנטיות בעלות תוחלת חיים ארוכה התנגדו טוב יותר ללחץ חמצוני

עד סוף שנות ה-1990, רוב המדענים קיבלו שיעילות מיטוכונדריאלית קבעה את קצבי ההזדקנות דרך איזון ROS. אך טכניקות מדידה משופרות עמדו לאתגר בקרוב קונצנזוס זה.

כיצד חוקרים חוקרים הזדקנות מיטוכונדריאלית

מדענים משתמשים במספר גישות לבחון תיאוריות הזדקנות מיטוכונדריאליות, לכל אחת נקודות חוזק שונות:

השוואת מינים: חוקרים מודדים ייצור ROS מיטוכונדריאלי ונזק חמצוני ברקמות מבעלי חיים עם תוחלות חיים שונות. לדוגמה, השוואת חולדים עירומים בעלי תוחלת חיים ארוכה (28+ שנים) לעכברים בעלי תוחלת חיים קצרה (2-3 שנים).

מניפולציות גנטיות: מדענים משנים גנים בחיות מעבדה כדי:

• להביא לביטוי יתר של נוגדי חמצון כמו סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD)
• לנטרל גנים של נוגדי חמצון
• להפריע לתפקוד המיטוכונדריה באמצעות הפרעת RNA (RNAi)

מדידת נזק חמצוני: טכניקות מיוחדות מעריכות נזק רקמתי, אך השיטות חשובות מאוד:

• נזק DNA: נמדד על ידי רמות 8-אוקסו-2-דאוקסגואנוזין (oxo8dG), אך שיטות מיצוי יכולות ליצור טעויות מדידה של פי 100
• נזק ליפידים: מבחן MDA-TBARS פחות מדויק ממדידת איזופרוסטאנים

חוקרים מאמתים ממצאים על ידי בדיקה אם התערבויות אכן משנות נזק רקמתי כצפוי.

תגליות מפתיעות על מיטוכונדריה ואריכות ימים

מחקרים מתחילת שנות ה-2000 החלו לסתור תיאוריות מקובלות:

ניסויים בנוגדי חמצון: הפחתה גנטית של נוגדי חמצון בעכברים הגבירה נזק DNA אך לא קיצרה את תוחלת החיים ב-6 מתוך 7 מחקרים. ביטוי יתר של נוגדי חמצון האריך עמידות ללחץ תאי אך נכשל בהארכת תוחלת החיים ברוב המקרים, למעט קטלאז ממוקד מיטוכונדריה שהאריך את תוחלת החיים של עכברים.

השוואות מינים: חולדים עירומים חיים פי 10 מעכברים אך מראים נזק חמצוני גבוה יותר במספר רקמות, מה שסותר את התיאוריה.

הפרעה מיטוכונדריאלית מאריכה תוחלת חיים:

• תולעים (C. elegans): הפרעה לקומפלקסים מיטוכונדריאליים מלידה האריכה תוחלת חיים ממוצעת ב-32-87%:
  • הפרעה לקומפלקס I: עלייה של 87% בתוחלת החיים
  • הפרעה לקומפלקס III: עלייה של 32%
  • הפחתה של 40-80% ב-ATP בכל המקרים
• זבובי פירות: דיכוי RNAi של גנים מיטוכונדריאליים האריך תוחלת חיים נקבית ב-8-19% ללא הפחתת ATP
• עכברים: עכברים עם גן mclk1 מופחת (המשפיע על אוביקווינון מיטוכונדריאלי) חיו 15-30% יותר

באופן מפתיע, הפרעות אלה האריכו חיים גם במוטנטים גנטיים בעלי תוחלת חיים ארוכה וגם כאשר הופעלו רק בבגרות (בזבובים ובתולעים).

משמעות הדברים עבור מטופלים

ממצאים אלה משנים משמעותית את הבנתנו את ההזדקנות:

הערכה מחדש של תפקיד המיטוכונדריה: יעילות מיטוכונדריאלית אינה עשויה להיות הגורם הראשי להזדקנות כפי שחשבו בעבר. הפרעה לתפקוד המיטוכונדריה יכולה להאריך תוחלת חיים במספר מינים, מה שמרמז על מנגנונים מורכבים יותר.

השלמות מחקריות: מדענים חייבים לחקור מעבר לייצור ROS כדי להבין כיצד הפרעות מיטוכונדריאליות משפיעות על ההזדקנות, כולל תזמון התפתחותי ומערכות תיקון תאי.

זהירות לגבי מוצרים נגד הזדקנות: תוספי נוגדי חמצון המכוונים ל-ROS מיטוכונדריאלי עשויים לא לספק את היתרונות נגד הזדקנות שהובטחו, בהתחשב בכך שרוב המניפולציות של נוגדי חמצון לא השפיעו על תוחלת החיים במחקרים בבעלי חיים.

מה שעדיין איננו יודעים

שאלות חשובות ללא מענה נותרות:

מעבדה לעומת טבע: כל הניסויים התרחשו בסביבות מעבדה מבוקרות. בעלי חיים בטבע מתמודדים עם גורמי לחץ בלתי צפויים (מחסור במזון, טורפים, שינויי טמפרטורה) שעשויים לשנות השפעות הזדקנות מיטוכונדריאליות.

אתגרי מדידה: לטכניקות נוכחיות למדידת נזק חמצוני יש מגבלות משמעותיות:

• מדידות נזק DNA משתנות פי 100 בהתבסס על שיטת המיצוי
• מבחני פראוקסידציית ליפידים נפוצים פחות מדויקים משיטות חדשות יותר

הוכחות סותרות: חלק מהמחקרים עדיין תומכים בתיאוריה המיטוכונדריאלית:

• קטלאז ממוקד מיטוכונדריה האריך תוחלת חיים של עכברים
• מינים מסוימים בעלי תוחלת חיים ארוכה אכן מראים ייצור ROS נמוך יותר

הבדלים בין מינים: השפעות השתנו בין תולעים, זבובים ועכברים, מה שמקשה על חיזויים אנושיים.

עצות מעשיות למטופלים

בעוד המחקר נמשך, מטופלים יכולים לשקול גישות מבוססות הוכחות אלה:

1. הישארו מעודכנים בזהירות: היו סקפטיים לגבי תוספים הטוענים ל"שיפור תפקוד מיטוכונדריאלי" או "הפחתת לחץ חמצוני" עד שהוכחות אנושיות מאשרות יתרונות
2. התמקדו באסטרטגיות מוכחות: הגבלה תזונתית מאריכה תוחלת חיים בין מינים, אם כי מנגנונים מדויקים נותרים לא ברורים
3. תמכו במחקר מתפתח: טכנולוגיות מחקר שדה חדשות עשויות להבהיר את תפקיד המיטוכונדריה בהזדקנות בעולם האמיתי
4. שוחחו עם רופאים: שתפו עניין בבריאות מיטוכונדריאלית אך הדגישו התערבויות מבוססות מדע

כפי שציין חוקר אחד: "לפני שנזרוק את ההשערה המיטוכונדריאלית, נדרשים ניסויי שדה נוספים. למרבה המזל, טכנולוגיה מתפתחת הופכת זאת לאפשרי."

מידע מקור

מחקר מקורי: "The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging" מאת Steven N. Austad

פורסם ב: Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Number 3, pp. 559–566 (2018)

DOI: 10.1093/icb/icy068

הערה: מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים שהוצג בכנס השנתי של האגודה לביולוגיה אינטגרטיבית והשוואתית.