האבולוציה הגנטית במיאלומה נפוצה: מ-MGUS למחלה פעילה

קפיצה לפרק

• שינויים גנטיים מוקדמים ב-MGUS וב-SMM
• שתי תת-קבוצות גנטיות נפרדות של מיאלומה
• שינויים כרומוזומליים במיאלומה היפרדיפלואידית
• מוטציות משניות מניעות התקדמות המחלה
• השלכות קליניות ומחקר עתידי
• תמליל מלא

שינויים גנטיים מוקדמים ב-MGUS וב-SMM

התפתחות מיאלומה נפוצה עוקבת אחר מסלול פתולוגי צפוי. ד"ר ניקיל מונשי, MD, מסביר שהמחלה מקדימה בדרך כלל גמפתיה מונוקלונלית בעלת משמעות לא ידועה (MGUS). לאחר מכן, MGUS מתקדמת למיאלומה נפוצה רדומה (SMM) לפני שהופכת למיאלומה נפוצה פעילה. חשוב לציין שרק כ-1% מחולי MGUS מפתחים מיאלומה נפוצה מדי שנה.

המחקר של ד"ר מונשי מגלה ששינויים גנטיים מרכזיים מתרחשים מוקדם מאוד בתהליך זה. אנומליות כרומוזומליות ושינויים מבניים (טרנסלוקציות) כבר נוכחים בשלב ה-MGUS. שינויים גנטיים ראשוניים אלה מספקים את האותות שמפעילים את צמיחת תאי הפלזמה הלא תקינים. בסיס גנטי מוקדם זה מכין את הקרקע להתקדמות מחלה אפשרית.

שתי תת-קבוצות גנטיות נפרדות של מיאלומה

מיאלומה נפוצה מציגה שני דפוסים גנטיים ראשוניים לפי ד"ר ניקיל מונשי, MD. כמחצית מהמקרים מדגימים מיאלומה היפרדיפלואידית, המאופיינת בעותקים נוספים של כרומוזומים מסוימים. המחצית השנייה מציגה טרנסלוקציות המערבות כרומוזום 14. למרות מסלולים גנטיים שונים אלה, שני המנגנונים מובילים בסופו של דבר לאותה מחלה קלינית.

ד"ר ניקיל מונשי, MD, מדגיש ששתי תת-הקבוצות הגנטיות מופיעות מוקדם בספקטרום המחלה. שינויים כרומוזומליים בסיסיים אלה נקבעים במהלך שלב ה-MGUS. המחקר שנערך במעבדתו של ד"ר מונשי התמקד בפיענוח האבולוציה של שינויים אלה במספר העותקים בהתפתחות המיאלומה.

שינויים כרומוזומליים במיאלומה היפרדיפלואידית

מיאלומה היפרדיפלואידית כוללת ריבויים כרומוזומליים ספציפיים המשמשים כסימני היכר של המחלה. ד"ר ניקיל מונשי, MD, מזהה שישה עד שבעה כרומוזומים שבדרך כלל מראים טריזומיה בתת-סוג זה. אלה כוללים את הכרומוזומים 3, 5, 7, 9, 11, 15 ו-19. המחקר חושף דפוסים קריטיים באופן שבו שינויים כרומוזומליים אלה מצטברים.

צוותו של ד"ר מונשי גילה שריבויים של כרומוזומים מסוימים מופיעים בעקביות יחד. נוכחות של כל שניים מהטריזומיות אלה מתרחשת בכמעט 100% מהמקרים ההיפרדיפלואידיים. דפוס זה מצביע על כך שאלה שינויים גנטיים מוקדמים ויסודיים שמתחילים את תהליך המחלה. לאחר מכן, אובדנים כרומוזומליים תורמים להתקדמות המחלה לכיוון מיאלומה נפוצה פעילה.

מוטציות משניות מניעות התקדמות המחלה

המעבר ממיאלומה רדומה לתסמינית דורש אירועים גנטיים נוספים. ד"ר ניקיל מונשי, MD, מסביר ששינויים משניים הכוללים מוטציות גנים מפעילים התקדמות זו. מוטציות אלה מתרחשות לצד שינויים מעודנים יותר באזורי DNA לא מקודדים. שינויים טרנסקריפטומיים תורמים נוספים להפעלת המחלה.

ד"ר ניקיל מונשי, MD, מדגיש שבעוד ששינויים כרומוזומליים מוקדמים קובעים את ה-MGUS וה-SMM, מנגנונים שונים מניעים את המעבר למחלה תסמינית. חוקרים זיהו גנים רבים שרכשו מוטציות במהלך שלב מעבר זה. הבנת אירועים גנטיים משניים אלה חיונית לפיתוח התערבויות שעשויות למנוע התקדמות למיאלומה נפוצה פעילה.

השלכות קליניות ומחקר עתידי

פענוח האבולוציה הגנטית של מיאלומה נפוצה יש לו יישומים קליניים משמעותיים. ד"ר ניקיל מונשי, MD, מדגיש כיצד ידע זה מיידע את פיתוח הטיפולים. הבנת רצף השינויים הגנטיים מאפשרת לחוקרים לתקוף מסלולים ספציפיים בשלבי מחלה שונים. גישה זו יכולה להוביל לאסטרטגיות טיפול יעילות יותר.

המחקר פותח גם אפשרויות לאסטרטגיות מניעה. על ידי זיהוי מוקדם של חולים עם פרופילים גנטיים בסיכון גבוה, קלינאים עשויים להתערב לפני שההתקדמות מתרחשת. עבודתו של ד"ר מונשי מייצגת התקדמות חשובה בפענוח הספקטרום הגנטי המלא של התפתחות מיאלומה נפוצה. הבנה מקיפה זו מועילה בסופו של דבר לטיפול בחולים ולתוצאותיהם.

תמליל מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: מיאלומה נפוצה מקדימה בדרך כלל תהליך פתולוגי טרום-ממאיר הנקרא MGUS, גמפתיה מונוקלונלית בעלת משמעות לא ידועה. לאחר מכן, MGUS הופכת למיאלומה רדומה, SMM, ורק אז מתפתחת מיאלומה נפוצה. אבל רק 1% מהאנשים עם גמפתיה מונוקלונלית בעלת משמעות לא ידועה מפתחים מיאלומה נפוצה מדי שנה.

אתה מומחה בעל שם עולמי לשינויים הגנטיים במיאלומה נפוצה. אז מהם השינויים הגנטיים המרכזיים בהתפתחות מיאלומה נפוצה לאורך התהליך הפתולוגי? יש לנו עניין רב - והרבה אנשים מתעניינים מאוד בזה - כי ברגע שנבין זאת, נוכל אולי למנוע את ההתקדמות. אולי נוכל למנוע אפילו את התפתחות המיאלומה הרדומה או ה-MGUS.

ד"ר ניקיל מונשי, MD: אז למעשה, המעבדה שלנו עצמה לפני כמה שנים לקחה על עצמה את המשימה של הבנה או פענוח האבולוציה של שינויים במספר העותקים במיאלומה. במיאלומה, אנחנו רואים שני דברים: כמחצית מהמיאלומות יש להן כרומוזומים מסוימים מוגברים במספר - מה שאנו מכנים טריזומיה או מיאלומה היפרדיפלואידית. המחצית השנייה, כמעט מילולית חצי, הן אלה שבהן אנו רואים בעיקר טרנסלוקציות המערבות כרומוזום 14. לשתי המיאלומות יש שינויים גנטיים מאוד שונים אך מובילות לאותה תוצאה.

מה שניסינו לעשות היה לזהות מה משתנה ראשון ומה משתנה לאחר מכן, ומוביל בסופו של דבר להתפתחות המיאלומה. ומה שמצאנו, למרבה ההפתעה, הוא ששינויים אלה במספר העותקים והטרנסלוקציות מתרחשים מאוד מוקדם. הם קורים כאשר MGUS מתפתח; הם קורים כאשר מיאלומה רדומה נמצאת.

אז חלק מהשינויים הכרומוזומליים האלה חשובים לגרימה או להשראה של האותות הראשוניים שמובילים לצמיחת תאי הפלזמה, להתפתחות MGUS ומיאלומה רדומה. אני חושב שזה חשוב.

בתוך הכרומוזומים השונים האלה, גם התחלנו לזהות אילו הם המניעים האמיתיים. כדי לתת מושג, יש שישה עד שבעה כרומוזומים שהופכים לטריזומיים - זה סימן היכר של מיאלומה היפרדיפלואידית: כרומוזומים 3, 5, 7, 9, 15, 19 ו-11. מה שזיהינו היה שכרומוזומים 3 ו-5 נוכחים תמיד כמעט 100% מהזמן. זה אומר לנו שזה שינוי מוקדם.

שינוי זה מוביל לתחילת התפתחות המחלה כפי שאנו מכירים אותה. לאחר מכן, השינויים הכרומוזומליים האחרים קורים. בסופו של דבר, זיהינו אובדן של כרומוזומים מסוימים שממלאים תפקיך ומובילים למיאלומה.

עם זאת, שינויים אלה נצפים מוקדם. אז אנחנו משערים ששינויים אלה נדרשים להתפתחות MGUS ומיאלומה רדומה. אבל משהו אחר נדרש כדי לשנות ממיאלומה רדומה למיאלומה תסמינית, שם אנחנו צריכים לתת טיפול.

מה שאנחנו מאמינים הם השינויים המשניים - הם קשורים למוטציות. אנחנו ואחרים זיהינו מספר גנים עם מוטציות. זה שוב יהיה קשור לשינויים מעודנים יותר במה שאנו מכנים אזורי DNA לא מקודדים ושינויים טרנסקריפטומיים שונים אחרים.

אז אנחנו מתחילים לפענח את השינוי המוקדם ואת השינוי המאוחר, הקשור להתפתחות המיאלומה. אני חושב שהרכבת הספקטרום המלא הזה יחד מתחילה לחשוף מה קורה שגורם למחלה.

זהו פיתוח מאוד חשוב כי זה יעזור לנו עם אסטרטגיות טיפוליות. זה יעזור לנו עם אסטרטגיות מניעה למחלה זו.