טיפול בנאטליזומאב לטרשת נפוצה: כיצד ניטור סיכונים הפחית סיבוכי PML בצרפת

תוכן עניינים

• רקע: הבנת הסיכון ל-PML עם נאטליזומאב
• שיטות המחקר: כיצד בוצע המחקר
• ממצאים עיקריים: תוצאות מפורטות עם כל המספרים
• השלכות קליניות: מה זה אומר עבור מטופלים
• מגבלות: מה המחקר לא יכול היה להוכיח
• המלצות: ייעוץ מעשי למטופלים
• מידע על המקור

רקע: הבנת הסיכון ל-PML עם נאטליזומאב

לויקואנצפלופתיה מולטיפוקאלית מתקדמת (PML) היא זיהום נדיר אך חמור של המוח הנגרם על ידי נגיף ג'ון קנינגהם (JCV), הקיים אצל רוב האנשים הבריאים מבלי לגרום לבעיות. עם זאת, אצל אנשים עם מערכת חיסון מוחלשת, כולל אלו הנוטלים תרופות מסוימות לטרשת נפוצה (MS), הנגיף עלול להפוך לפעיל ולתקוף את מעטפת ההגנה של המוח, מה שמוביל לנזק נוירולוגי חמור ולעיתים למוות.

נאטליזומאב (המשווק בשם Tysabri) הוא טיפול יעיל מאוד לטרשת נפוצה הפועל על ידי מניעת כניסת תאי חיסון למוח וגרימת דלקת. מאז אישורו, הוא נקשר למקרי PML, ויצר דילמת טיפול משמעותית עבור מטופלים ורופאים. לפני 2012, זוהו שלושה גורמי סיכון עיקריים: משך טיפול מעל 24 חודשים, שימוש קודם בתרופות מדכאות חיסון, וסטטוס נוגדנים חיובי ל-JCV.

בשנת 2013, צרפת יישמה אסטרטגיות ארציות להפחתת סיכונים, כולל בדיקות שגרתיות ל-JCV והנחיות טיפול המבוססות על פרופיל סיכון אישי. מחקר זה נועד לקבוע האם אמצעים אלה אכן הפחיתו את שכיחות PML среди משתמשי נאטליזומאב בצרפת.

שיטות המחקר: כיצד בוצע המחקר

חוקרים ניתחו נתונים מהרישום הצרפתי לטרשת נפוצה (OFSEP) שנאספו בין 15 באפריל 2007 ל-31 בדצמבר 2016. רישום מקיף זה כולל מידע ממרכזים מומחים לטרשת נפוצה ורשתות נוירולוגים ברחבי צרפת, המייצגים יותר ממחצית מכלל חולי הטרשת הנפוצה במדינה.

המחקר כלל 6,318 מטופלים שקיבלו לפחות עירוי אחד של נאטליזומאב בתקופה זו. מטופלים אלה תרמו למה שהחוקרים מכנים "אוכלוסייה בסיכון". הצוות זיהה 45 מקרי PML מאושרים בקרב מטופלים אלה, למעט מקרים שהיו רק בחשד או שלא אושרו כראוי.

החוקרים חישבו שיעורי שכיחות PML על ידי חלוקת מספר מקרי PML בסך שנות-אדם של חשיפה לנאטליזומאב. הם השתמשו במודלים סטטיסטיים מתוחכמים (רגרסיית Poisson) כדי לנתח כיצד השכיחות השתנתה לאורך זמן, במיוחד לפני ואחרי ינואר 2013, כאשר אסטרטגיות להפחתת סיכונים יושמו באופן נרחב.

המחקר גם סקר מרכזי טיפול לגבי פרקטיקות ניהול הסיכון ל-PML, כולל תדירות ביצוע בדיקות JCV וניטור הדמיית תהודה מגנטית (MRI) עבור מטופלים המשתמשים בנאטליזומאב.

ממצאים עיקריים: תוצאות מפורטות עם כל המספרים

מתוך 6,318 המטופלים שנחקרו, 74.1% (4,682 מטופלים) היו נשים, עם גיל ממוצע של 28.5 שנים בתחילת הטרשת הנפוצה. מטופלים קיבלו נאטליזומאב למשך ממוצע של 39.6 חודשים, ו-21.7% (1,372 מטופלים) נטלו בעבר תרופות מדכאות חיסון.

החוקרים תיעדו 45 מקרי PML מאושרים במהלך 22,414 שנות-אדם של חשיפה לנאטליזומאב. זה מתרגם לשיעור שכיחות כולל של 2.00 מקרים ל-1,000 שנות-אדם (רווח סמך 95%, 1.46-2.69).

הממצא המשמעותי ביותר היה השינוי הדרמטי במגמות שכיחות PML:

• לפני 2013: שכיחות PML עלתה ב-45.3% כל שנה (יחס שיעורי היארעות 1.45; רווח סמך 95%, 1.15-1.83; P = .001)
• אחרי 2013: שכיחות PML ירדה ב-23.0% כל שנה (יחס שיעורי היארעות 0.77; רווח סמך 95%, 0.61-0.97; P = .03)

ממצאים חשובים נוספים כוללים:

• מטופלים צעירים יותר (מתחת לגיל 30) היו בסיכון נמוך ב-80% לפתח PML בהשוואה למטופלים מבוגרים יותר
• רוב מקרי PML (80%) אירעו לאחר שנתיים של טיפול
• תקופת הסיכון הגבוה ביותר הייתה במהלך השנה הרביעית של הטיפול, עם 6.1 מקרים ל-1,000 מטופלים (רווח סמך 95%, 3.2-8.99)
• 17.7% ממקרי PML (8 מטופלים) פיתחו תסמינים לאחר הפסקת נאטליזומאב, בעיקר בתוך 6 חודשים
• שיעור התמותה among חולי PML היה 24.4% (11 מטופלים)

סקר מרכזי הטיפול חשף פרקטיקות עקביות של ניהול סיכונים:

• 97.1% מהמרכזים ביצעו בדיקת JCV לפני תחילת נאטליזומאב
• 90.9% ביצעו בדיקה חוזרת ל-JCV למטופלים שליליים כל 6 חודשים
• 81.8% ביצעו ניטור MRI שנתי למטופלים שליליים ל-JCV
• 87.5% הגבירו את תדירות ניטור ה-MRI למטופלים חיוביים ל-JCV

השלכות קליניות: מה זה אומר עבור מטופלים

מחקר זה מספק עדות חזקה לכך שניהול סיכונים שיטתי יכול להפחית משמעותית את הסכנה של PML תוך כדי לאפשר למטופלים ליהנות מיעילות נאטליזומאב. הירידה השנתית של 23% במקרי PML לאחר 2013 מצביעה על כך שבדיקות JCV ואסטרטגיות ניטור מתאימות פועלות.

עבור מטופלים השוקלים טיפול בנאטליזומאב, ממצאים אלה מרגיעים. הם מדגימים שעם ניטור מתאים, ניתן לנהל את הסיכונים ביעילות. המחקר גם מאשר שלמטופלים צעירים יותר יש סיכון נמוך משמעותית ל-PML, מה שעשוי להשפיע על החלטות טיפול עבור קבוצות גיל שונות.

המחקר תומך בהנחיות הנוכחיות הממליצות על בדיקות JCV שגרתיות וניטור MRI עבור כל משתמשי נאטליזומאב. הוא גם מאשר את הפרקטיקה של ניטור תכוף יותר עבור מטופלים עם תוצאות חיוביות ל-JCV או משכי טיפול ארוכים יותר.

אולי החשוב ביותר, מחקר זה מראה שהקהילה הרפואית פיתחה אסטרטגיות יעילות לניהול הסיכון ל-PML הקשור לאחד הטיפולים היעילים ביותר לטרשת נפוצה הזמינים, ומאפשרת ליותר מטופלים ליהנות מנאטליזומאב עם בטיחות גבוהה יותר.

מגבלות: מה המחקר לא יכול היה להוכיח

למרות שמחקר זה מספק עדות משכנעת, יש לו מספר מגבלות. כמחקר תצפיתי, הוא יכול להראות קשרים אך לא יכול להוכיח definitively שאסטרטגיות הפחתת הסיכונים גרמו לירידה במקרי PML. גורמים אחרים יכלו לתרום לירידה.

המחקר כלל רק נתונים עד 2016, אם כי מקרי PML נוספים שדווחו ב-2017 (5 מקרים) וב-2018 (2 מקרים) תומכים במגמת הירידה המתמשכת. החוקרים הדירו מקרים מאוחרים יותר מניתוח פורמלי due לנתונים לא מלאים על המספר הכולל של מטופלים שטופלו במהלך שנים אלה.

הערכות ההסתברות המותנית למשכי טיפול ארוכים יותר (מעבר ל-4 שנים) имеют רווחי סמך רחבים מכיוון שפחות מטופלים נשארו בטיפול כל כך הרבה זמן, בעיקר אלו עם תוצאות שליליות ל-JCV שיש להם סיכון נמוך יותר ל-PML בכל מקרה.

לבסוף, מחקר זה בוצע בצרפת, ופרקטיקות עשויות להיות שונות במדינות אחרות. עם זאת, גורמי הסיכון ל-PLM ועקרונות ניהול הסיכונים דומים ככל הנראה ברחבי העולם.

המלצות: ייעוץ מעשי למטופלים

על בסיס מחקר זה, מטופלים המשתמשים או שוקלים נאטליזומאב צריכים:

1. לוודא בדיקות JCV סדירות: לבצע בדיקה לפני תחילת הטיפול וכל 6 חודשים לאחר מכן אם שלילי initially
2. לעקוב אחר ניטור MRI מומלץ: typically MRIs שנתיים for מטופלים שליליים ל-JCV, בתדירות גבוהה יותר if חיוביים ל-JCV
3. לדון בגורמי סיכון אישיים: לבדוק את המצב הספציפי שלך עם הנוירולוג שלך, כולל משך הטיפול, גיל, ושימוש קודם בתרופות מדכאות חיסון
4. להיות מודעים לתסמינים: לדווח על כל תסמין נוירולוגי חדש promptly, even after הפסקת הטיפול
5. להשתתף בקבלת החלטות משותפת: לעבוד עם צוות הבריאות שלך כדי לאזן בין היתרונות של נאטליזומאב לבין הסיכון האישי שלך ל-PML

מחקר זה מדגים שעם ניטור מתאים, ניתן להשתמש בנאטליזומאב בצורה בטוחה יותר ממה שחשבו בעבר. הירידה הדרמטית במקרי PML לאחר יישום ניהול סיכונים שיטתי מצביעה על כך שעמידה בהנחיות הנוכחיות מגנה significantly על מטופלים תוך כדי מאפשרת גישה לטיפול היעיל הזה.

מידע על המקור

כותרת המאמר המקורי: Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Incidence and Risk Stratification Among Natalizumab Users in France

מחברים: Sandra Vukusic, MD; Fabien Rollot, MSc; Romain Casey, PhD; et al

פרסום: JAMA Neurology, 2020;77(1):94-102. doi:10.1001/jamaneurol.2019.2670

הערה: מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר peer-reviewed שפורסם originally ב-JAMA Neurology. הוא שומר על כל הממצאים המשמעותיים, נקודות הנתונים, והמסקנות מהמחקר המדעי while making the information accessible to patients and caregivers.