אופקים חדשים בטיפול באוסטאוסרקומה: מה שחולים צריכים לדעת

תוכן עניינים

• מבוא לאוסטאוסרקומה
• דירוג ומצב פרוגנוסטי
• התפתחות הטיפול באוסטאוסרקומה
• טיפול במחלה גרורתית וחוזרת
• גנטיקה וגנומיקה של אוסטאוסרקומה
• אימונותרפיה באוסטאוסרקומה
• השלכות קליניות עבור חולים
• מגבלות המחקר
• המלצות לחולים
• מידע מקור

מבוא לאוסטאוסרקומה

אוסטאוסרקומה מייצגת אחד מסוגי הסרטן הידועים העתיקים ביותר בהיסטוריה האנושית, עם עדויות שנמצאו במאובן הומיניני בן 1.7 מיליון שנים מדרום אפריקה ואפילו בממצא דינוזאור בן 77 מיליון שנים. למרות היסטוריה עתיקה זו, היא נותרת סרטן נדיר היום, עם רק 800 עד 900 מקרים חדשים המאובחנים מדי שנה בארצות הברית.

גידול עצם אגרסיבי זה פוגע בעיקר בילדים ומבוגרים צעירים בין הגילאים 10 ל-30, עם שיא שכיחות במהלך צמיחת מתבגרים. המיקומים הנפוצים ביותר לאוסטאוסרקומה הם אזורים של צמיחת עצם נרחבת: הברך (קצה הירך והחלק העליון של השוק) והכתף (החלק העליון של הזרוע). כ-10% מהמקרים מתרחשים באנשים מעל גיל 60, לרוב קשורים למחלת פאג'ט של העצם, אשר עשויה לייצג תהליך ביולוגי שונה.

דירוג ומצב פרוגנוסטי

רוב החולים חווים תחילה כאב עצם מתמשך שמוביל לבדיקות הדמיה המרמזות על אוסטאוסרקומה. האבחנה מאושרת באמצעות ביופסיה, ודירוג מסייע בקביעת הגישה הניתוחית והפרוגנוזה. שתי מערכות הדירוג העיקריות הן מערכת החברה לגידולי שריר-שלד (MSTS) ומערכת הוועדה האמריקאית לסרטן-איגוד הסרטן הבינלאומי (AJCC-UICC).

כ-10-15% מהחולים המאובחנים חדש מציגים מחלה גרורתית, בעיקר בריאות. שיעורי ההישרדות שונים באופן דרמטי בהתאם להיקף המחלה:

• מחלה מקומית: שיעור הישרדות של 60% לאחר 5 שנים
• מחלה גרורתית: שיעור הישרדות של 20% לאחר 5 שנים

מחקר של 2,260 חולים עם אוסטאוסרקומה בדרגה גבוהה זיהה גורמים טרום-טיפוליים הקשורים ביותר לתוצאות גרועות: נוכחות גרורות ומיקום בשלד הצירי. לאחר טיפול, גורמים התורמים להישרדות גרועה כוללים כריתה ניתוחית לא מלאה ותגובה ירודה לכימותרפיה.

התפתחות הטיפול באוסטאוסרקומה

אבן היסוד של הטיפול באוסטאוסרקומה נותרת כריתה ניתוחית של הגידול הראשוני. בעוד שכריתת איבר רדיקלית הייתה פעם סטנדרטית, הליכים חוסכי גפה משמשים כעת ב-90% מהחולים. הליכים אלה כוללים הסרה מלאה של הגידול ולאחר מכן שחזור שלד ורקמות רכות.

לפני שכימותרפיה הייתה זמינה, יותר מ-80% מהחולים עם אוסטאוסרקומה מקומית מתו בתוך שנתיים ממחלה גרורתית, בעיקר בריאות. מחקר אקראי רב-מרכזי משנת 1982 הדגים את התועלת הדרמטית של כימותרפיה. חולים שלא קיבלו כימותרפיה לאחר ניתוח היו עם שיעור הישרדות ללא התקדמות של 17% בלבד לאחר שנתיים, בהשוואה ל-66% עבור אלה שקיבלו כימותרפיה MAP (מתוטרקסט במינון גבוה, דוקסורוביצין וציספלטין).

טיפול סטנדרטי נוכחי למתבגרים ומבוגרים צעירים עם אוסטאוסרקומה הניתנת לכריתה כולל:

1. כימותרפיה נאואדג'ובנטית (טרום-ניתוחית) MAP
2. כריתה ניתוחית
3. מחזורים נוספים של כימותרפיה אדג'ובנטית (לאחר ניתוח) לאחר החלמה

עבור חולים מבוגרים יותר, מתוטרקסט במינון גבוה מושמט לעתים קרובות בשל שיעורי רעילות גבוהים יותר בקבוצת גיל זו. משטרים חלופיים המנסים להחליף דוקסורוביצין או ציספלטין עם איפוספמיד, אטופוסיד, או שניהם, לא הוכחו כעדיפים על MAP עבור חולים מאובחנים חדש.

טיפול במחלה גרורתית וחוזרת

חולים המציגים מחלה גרורתית מקבלים את הגישה הראשונית הזהה לאלה עם מחלה מקומית: כימותרפיה נאואדג'ובנטית ולאחר מכן כריתה של הגידול הראשוני וכל האתרים הגרורתיים כאשר אפשרי. הסרה ניתוחית של כל המחלה הנראית קשורה לשיפור בהישרדות הכללית.

רוב המחלה החוזרת כוללת גרורות ריאתיות, הדורשות כריתה ניתוחית. משטרי כימותרפיה הצלה נפוצים כוללים איפוספמיד ואטופוסיד, אם כי הוכחה לשיפור בהישרדות הכללית עם טיפול מערכתי לאחר כריתה ניתוחית נותרת מוגבלת. הישרדות כללית למחלה גרורתית או חוזרת נותרת גרועה מאוד, עם שיעורי הישרדות ארוכי טווח מתחת ל-20%.

גנטיקה וגנומיקה של אוסטאוסרקומה

נטייה גנטית לאוסטאוסרקומה הוכרה זה מכבר בחולים עם תסמונת לי-פראומני (מוטציית TP53) או רטינובלסטומה תורשתית (RB1). מחקר עדכני שכלל 1,244 חולים עם אוסטאוסרקומה אך ללא היסטוריה משפחתית חשף שכ-25% היו עם מוטציות גרמיות פתוגניות בגנים המקדמים סרטן.

הממצאים התכופים ביותר כללו:

• מוטציות TP53 ב-4.4% מ-1,004 חולים
• וריאנטים פתוגניים נדירים שהתעשרו בגני תיקון DNA (BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, RAD51, ATM, WRN, ו-RECQL4)
• מוטציות ב-CDKN2A (מעכב קינאז תלוי ציקלין 2A)

גנומים של אוסטאוסרקומה מראים מורכבות קיצונית עם אנומליות נרחבות של מספר עותקים והפרעה תכופה לדכאי גידולים. המוטציות הסומטיות התכופות ביותר הן ב-TP53, כאשר רוב הגידולים מראים מצב TP53 null. מוטציות במעכבי מחזור התא CDKN2A ו-RB1 הן גם תכופות.

בניגוד לסוגי סרטן רבים אחרים, אוסטאוסרקומה חסרה מוטציות מפעילות בתדירות גבוהה בגני איתות. במקום זאת, רווח תפקוד שווה מתרחש באמצעות הגברה וביטוי יתר של גנים. מספר מסלולים מועמדים המכילים גנים ניתנים לטיפול זוהו:

• מסלול PI3K-mTOR (PIK3CA, MTOR, ו-AKT1)
• מסלול גורם גדילה דמוי אינסולין (IGF) (IGF1R)
• מסלול גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF) (VEGFA ו-KDR)
• מסלול גורם גדילה derived מטסיות (PDGF) (PDGFRA)
• מסלול מחזור התא (CDK4, CCNE1, ו-CCND2)

אימונותרפיה באוסטאוסרקומה

רתימת מערכת החיסון לטיפול באוסטאוסרקומה מייצגת גישה מבטיחה שעשיתה לעקוף את המורכבות הגנומית של סרטן זה. עם זאת, התוצאות עד כה היו מעורבות.

אימונותרפיה לאוסטאוסרקומה מתוארכת לשנת 1891 כאשר ויליאם קולי דיווח על תגובות גידול באמצעות רעלנים חיידקיים מומתים בחום (רעלני קולי). ניתוח רטרוספקטיבי של הנתונים שלו הציע תועלת עבור חולי אוסטאוסרקומה.

יותר לאחרונה, מיפמורטיד (muramyl tripeptide), נגזרת סינתטית של bacille Calmette-Guérin, נבדק במחקר אקראי פאזה 3. דיווחים ראשונים הראו ללא תועלת, אך נתוני מעקב הציעו שהוספת מיפמורטיד לכימותרפיה הגבירה את שיעור ההישרדות הכללית לאחר 6 שנים מ-70% ל-78%. שיפור צנוע זה ללא מובהקות סטטיסטית ברורה הוביל את ה-FDA לסרב לאישור בשנת 2007, אם כי סוכנות התרופות האירופית אישרה אותו בשנת 2009.

מחקרים של אימונותרפיה עם אינטרפרון אלפא הראו שיעור הישרדות ללא אירועים של 76% לאחר 3 שנים אך ללא הבדל משמעותי בין קבוצות הטיפול. מעכבי נקודת ביקורת חיסונית הראו פעילות מוגבלת, עם שיעורי תגובה אובייקטיביים של 5-10% בניסויים מוקדמים.

טיפול בתאי T CAR המכוונים לאנטיגנים ספציפיים וטיפול תאי אימוני עם קולטני T רקומביננטיים הראו הבטחה מסוימת, עם חולה אוסטאוסרקומה אחד שחווה תגובה אובייקטיבית של 4 חודשים לאחר טיפול עם תאי CD4+ T ספציפיים לאנטיגן A3 הקשור למלנומה (MAGE-A3).

השלכות קליניות עבור חולים

מחקר זה מדגיש מספר השלכות חשובות עבור חולי אוסטאוסרקומה:

• בדיקה גנטית עשויה לזהות מוטציות מקדימות בכ-25% מהחולים, אשר עשויות ליידע הערכת סיכון משפחתי וגישות טיפול עתידיות
• המורכבות הגנטית הקיצונית של אוסטאוסרקומה משמעה שגישות טיפול מותאמות אישית המבוססות על גנטיקה גידולית אינדיבידואלית עשויות להיות חשובות יותר ויותר
• טכנולוגיות חדשות כמו שתלים derived מחולים (PDX) עשויות eventually לאפשר בדיקה של טיפולים ממוקדים על גידולים של חולים בודדים לפני יישום קליני
• בעוד שתוצאות אימונותרפיה היו מאכזבות עד כה, גישות משולבות המשנות את המיקרו-סביבה של הגידול עשויות להגביר effectiveness

מגבלות המחקר

סקירה זו מכירה במספר מגבלות במחקר הנוכחי של אוסטאוסרקומה:

• הנדירות של אוסטאוסרקומה הופכת ניסויים קליניים גדולים לאתגר
• הטרוגניות גנטית של אוסטאוסרקומה מסבכת פיתוח טיפול ממוקד
• ממצאים פרה-קליניים מבטיחים רבים עדיין לא תורגמו להצלחה קלינית
• גישות אימונותרפיה הוגבלו על ידי תנאי מיקרו-סביבה גידולית לא נוחים
• אתגרים מעשיים נותרים ביישום גישות רפואה מותאמת אישית, כולל השגת דגימות גידול מספקות והשגת זמני תגובה רלוונטיים קלינית לניתוח גנטי

המלצות לחולים

בהתבסס על סקירה מקיפה זו, חולים עם אוסטאוסרקומה צריכים לשקול:

1. לחפש בדיקה גנטית מקיפה: הן בדיקה גרמית לנטייה תורשתית לסרטן והן פרופיל גנטי של הגידול עשויים לספק מידע valuable להחלטות טיפול והערכת סיכון משפחתי
2. לדון בכל אפשרויות הטיפול: כולל כימותרפיה MAP סטנדרטית, גישות ניתוחיות (חוסכות גפה כאשר אפשרי), והזדמנויות ניסוי קליני פוטנציאליות
3. לשקול מרכזים מומחים: טיפול במרכזים עם מומחיות בניהול סרקומה עשוי לשפר תוצאות
4. לחקור ניסויים קליניים: בהתחשב בחוסר התקדמות בשיעורי הישרדות לאורך decades, השתתפות בניסויים קליניים החוקרים טיפולים ממוקדים חדשים או אימונותרפיות עשויה להציע גישה לגישות חדשות מבטיחות
5. לבקש הערכת תגובת גידול: אחוז הנמק הגידול לאחר כימותרפיה נאואדג'ובנטית (עם ≥90% המציין תגובה טובה) מספק מידע פרוגנוסטי חשוב
6. מעקב long-term: ניטור סדיר להישנות וניהול של תופעות לוואי פוטנציאליות ארוכות טווח של הטיפול הוא essential

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: אופקים חדשים בטיפול באוסטאוסרקומה
מחברים: Paul S. Meltzer, M.D., Ph.D., and Lee J. Helman, M.D.
פרסום: The New England Journal of Medicine, 25 בנובמבר 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2103423

מאמר ידידותי זה לחולים מבוסס על מחקר peer-reviewed מ-The New England Journal of Medicine. הוא שומר על כל הנתונים, הסטטיסטיקות והממצאים המקוריים while מתרגם מידע רפואי complex לשפה נגישה עבור חולים ומטפלים.