מחקר פורץ דרך זה מראה כי הוספת אימונותרפיה עם ניבולומאב לכימותרפיה לפני ניתוח משפרת משמעותית את ההישרדות ארוכת הטווח של חולים עם סרטן ריאות נתיח. לאחר מעקב של כמעט 6 שנים, לחולים שקיבלו את הטיפול המשולב הייתה הישרדות של 65.4% לאחר 5 שנים, בהשוואה ל-55.0% עם כימותרפיה בלבד, המייצגת ירידה של 28% בסיכון למוות. היתרונות היו עקביים ברוב תת-הקבוצות של החולים, ואלו שהשיגו תגובה פתולוגית מלאה הראו שיעורי הישרדות מרשימים של 95.3% לאחר 5 שנים.
More from Diagnostic Detectives Network
שילוב חדש של אימונותרפיה לפני ניתוח משפר משמעותית את ההישרדות ארוכת הטווח בסרטן ריאות נתיח
תוכן העניינים
- מבוא: חשיבות המחקר
- עיצוב המחקר ושיטות
- מאפייני המטופלים
- ממצאים עיקריים: תוצאות הישרדות
- תוצאות בין קבוצות מטופלים שונות
- השפעת תגובת הטיפול על ההישרדות
- בטיחות הטיפול ותופעות לוואי
- משמעות הממצאים עבור מטופלים
- מגבלות המחקר
- המלצות למטופלים
- מידע על המקור
מבוא: חשיבות המחקר
סרטן הריאות נותר אחד הסרטנים הנפוצים והקטלניים ביותר בעולם, כאשר סרטן ריאות לא-קטנני (NSCLC) מהווה כ-85% מכלל המקרים. עבור מטופלים עם סרטן ריאות מוקדם ונתיח, הטיפול כולל בדרך כלל ניתוח להסרת הגידול, ולעיתים קרובות כימותרפיה לאחר מכן להשמדת תאי סרטן שנותרו.
מחקר פורץ דרך זה, בשם CheckMate 816, בחן האם הוספת התרופה האימונותרפית ניבולומאב לכימותרפיה סטנדרטית לפני ניתוח יכולה לשפר את התוצאות עבור מטופלים עם NSCLC נתיח. ניבולומאב פועלת על ידי חסימת החלבון PD-1, מה שעוזר למערכת החיסון לזהות ולתקוף תאי סרטן ביעילות רבה יותר.
תוצאות קודמות ממחקר זה הראו שטיפול השילוב שיפר משמעותית תגובה פתולוגית מלאה (כלומר לא נותרו תאי סרטן ניתנים לזיהוי לאחר הטיפול) והישרדות ללא אירועים (זמן ללא התקדמות סרטן או מוות). עם זאת, המדד החשוב ביותר להצלחת טיפול בסרטן – הישרדות כוללת – טרם דווח עד לניתוח הסופי הזה.
עיצוב המחקר ושיטות
זה היה ניסוי קליני אקראי, פתוח-תווית, פאזה 3, שבוצע במרכזים רפואיים רבים ברחבי העולם. ניסויי פאזה 3 הם מחקרים גדולים שנועדו לאשר את יעילות הטיפול ולנטר תופעות לוואי בהשוואה לטיפולים סטנדרטיים.
הניסוי כלל 358 מטופלים עם סרטן ריאות לא-קטנני נתיח שלב IB עד IIIA שחולקו אקראית לאחת משתי קבוצות טיפול:
- קבוצת הניסוי (179 מטופלים): קיבלו ניבולומאב (360 מ"ג) בתוספת כימותרפיה מבוססת פלטינה כל 3 שבועות למשך שלושה מחזורים (9 שבועות בסך הכל)
- קבוצת הביקורת (179 מטופלים): קיבלו כימותרפיה מבוססת פלטינה בלבד כל 3 שבועות למשך שלושה מחזורים
לאחר השלמת הטיפול נאו-אדג'ובנטי (טרום-ניתוחי), המטופלים עברו ניתוח תוך 6 שבועות. חלק מהמטופלים קיבלו גם כימותרפיה אדג'ובנטית (לאחר ניתוח), רדיותרפיה, או שניהם, לפי מצבם האישי.
החוקרים עקבו אחר המטופלים למשך חציון של 68.4 חודשים (כמעט 6 שנים) להערכת תוצאות ארוכות טווח. המחקר תוכנן לזהות הבדלים הן בהישרדות ללא אירועים והן בהישרדות כוללת בין שתי גישות הטיפול.
מאפייני המטופלים
המטופלים שנרשמו למחקר זה ייצגו מגוון טיפוסי של אנשים שאובחנו עם סרטן ריאות נתיח. הגיל הממוצע היה אמצע שנות ה-60, וכשני שליש היו גברים, מה שמשקף את השכיחות הגבוהה יותר של סרטן ריאות באוכלוסייה הגברית.
למטופלים היו שלבי מחלה שונים: 36% היו עם סרטן שלב IB-II ו-64% עם סרטן שלב IIIA. המחקר כלל מטופלים עם שני תת-סוגים עיקריים של NSCLC: קרצינומה של תאים קשקשיים וקרצינומה של תאים לא-קשקשיים.
חשוב לציין שאוכלוסיית המחקר הייתה מגוונת גיאוגרפית, כולל מטופלים מצפון אמריקה, אירופה ואסיה. עם זאת, מטופלים שחורים היו מיוצגים בחסר בניסוי, מגבלה נפוצה במחקר סרטן שצריך לטפל בה במחקרים עתידיים.
ממצאים עיקריים: תוצאות הישרדות
הממצא המשמעותי ביותר מניתוח ארוך הטווח הזה הוא שהוספת ניבולומאב לכימותרפיה לפני ניתוח שיפרה משמעותית את ההישרדות הכוללת – תקן הזהב למדידת הצלחת טיפול בסרטן.
5 שנים לאחר הטיפול:
- 65.4% מהמטופלים שקיבלו ניבולומאב בתוספת כימותרפיה עדיין היו בחיים
- 55.0% מהמטופלים שקיבלו כימותרפיה בלבד עדיין היו בחיים
זה מייצג שיפור מוחלט של 10.4 נקודות אחוז בהישרדות ל-5 שנים – הבדל בעל משמעות קלינית שמתורגם להצלת חיים רבים נוספים.
הניתוח הסטטיסטי הראה יחס סיכון של 0.72, מה שאומר שמטופלים שקיבלו טיפול השילוב היו עם ירידה של 28% בסיכון למוות בהשוואה לאלה שקיבלו כימותרפיה בלבד. תוצאה זו הייתה מובהקת סטטיסטית (p=0.048), כלומר יש פחות מ-5% הסתברות שממצא זה התרחש במקרה.
ההישרדות הכוללת החציונית – הנקודה שבה מחצית מהמטופלים עדיין בחיים – לא הושגה בקבוצת ניבולומאב-פלוס-כימותרפיה (כלומר יותר ממחצית עדיין היו בחיים בסוף המחקר), בהשוואה ל-73.7 חודשים (קצת יותר מ-6 שנים) בקבוצת הכימותרפיה בלבד.
תוצאות בין קבוצות מטופלים שונות
החוקרים ניתחו האם היתרון בהישרדות היה עקבי בין סוגים שונים של מטופלים. חשוב לציין, היתרון של הוספת ניבולומאב נצפה ברוב תת-הקבוצות:
לפי שלב הסרטן: גם מטופלים עם מחלה בשלב מוקדם יותר (IB-II) וגם עם מחלה מתקדמת יותר (IIIA) הרוויחו מטיפול השילוב. זה משמעותי במיוחד כי טיפול נאו-אדג'ובנטי שימש היסטורית בעיקר למחלת שלב III.
לפי ביטוי PD-L1: PD-L1 הוא חלבון שעוזר לתאי סרטן להתחמק ממערכת החיסון. מטופלים עם רמות PD-L1 גבוהות יותר (≥1%) הראו תועלת גדולה יותר מניבולומאב, אך אפילו מטופלים עם ביטוי PD-L1 נמוך (<1%) הפיקו תועלת מסוימת מטיפול השילוב.
לפי סוג הסרטן: גם מטופלים עם קרצינומה של תאים קשקשיים וגם עם קרצינומה של תאים לא-קשקשיים חוו שיפור בהישרדות עם שילוב הניבולומאב.
לפי אזור גיאוגרפי: מטופלים מצפון אמריקה, אירופה ואסיה כולם הראו תועלת עקבית, מה שמרמז שגישת הטיפול עובדת באוכלוסיות שונות.
השפעת תגובת הטיפול על ההישרדות
אחד הממצאים הבולטים ביותר היה הקשר בין תגובה פתולוגית לטיפול ותוצאות הישרדות ארוכות טווח.
מטופלים שהשיגו תגובה פתולוגית מלאה (אין תאי סרטן ניתנים לזיהוי בדגימת הניתוח) היו עם תוצאות יוצאות דופן:
- 95.3% שיעור הישרדות ל-5 שנים עבור אלה עם תגובה מלאה
- רק 3 מקרי מוות התרחשו בין 43 מטופלים עם תגובה מלאה
- אף אחד ממקרי המוות האלה לא נגרם מסרטן ריאות
לעומת זאת, מטופלים שלא השיגו תגובה מלאה היו עם שיעור הישרדות ל-5 שנים של 55.7%. הבדל דרמטי זה מדגיש את החשיבות של השגת תגובה מלאה כאשר אפשרי.
המחקר גם מצא שפינוי DNA גידול במחזור הדם (ctDNA) – בדיקת דם שמודדת היעלמות DNA סרטני – ניבא היטב תוצאות הישרדות. מטופלים שפינו את ה-ctDNA שלהם לפני ניתוח היו עם:
- 75.0% הישרדות בקבוצת הניבולומאב
- 52.6% הישרדות באלה ללא פינוי ctDNA
זה מצביע על כך שבדיקת ctDNA יכולה לעזור לזהות אילו מטופלים מגיבים היטב לטיפול ואילו עשויים להזדקק לטיפולים נוספים.
בטיחות הטיפול ותופעות לוואי
פרופיל הבטיחות של ניבולומאב בתוספת כימותרפיה נשאר עקבי עם דיווחים קודמים, ללא דאגות בטיחות חדשות שזוהו במהלך תקופת המעקב המורחבת.
תופעות הלוואי הקשורות לטיפול היו ניתנות לניהול ודומות למה שנצפה במחקרים אחרים של אימונותרפיה משולבת עם כימותרפיה. חשוב לציין, לא התרחשו מקרי מוות חדשים הקשורים לטיפול מעבר לאלה שדווחו בעבר.
טיפול השילוב לא הגביר סיבוכים ניתוחיים או הפריע ליכולת המטופלים לעבור ניתוח מתוכנן, שיקול חשוב בגישת טיפול טרום-ניתוחית זו.
משמעות הממצאים עבור מטופלים
מחקר זה מייצג התקדמות משמעותית בטיפול בסרטן ריאות נתיח. הדגמת השיפור בהישרדות הכוללת – נקודת הסיום החשובה ביותר במחקר סרטן – מקימה ניבולומאב נאו-אדג'ובנטי בתוספת כימותרפיה כתקן טיפול חדש עבור מטופלים מתאימים.
עבור מטופלים שאובחנו עם סרטן ריאות לא-קטנני שלב IB-IIIA, ממצאים אלה מצביעים על כך ש:
- הוספת אימונותרפיה לכימותרפיה לפני ניתוח יכולה לשפר משמעותית הישרדות ארוכת טווח
- יתרון הטיפול נמשך לפחות 5 שנים לאחר הטיפול
- השילוב יעיל בין תת-קבוצות מטופלים שונות
- השגת תגובה פתולוגית מלאה קשורה לתוצאות ארוכות טווח מצוינות
השיפור המוחלט של 10.4% בהישרדות ל-5 שנים אומר שעבור כל 100 מטופלים המטופלים בגישה זו, כ-10 חיים נוספים ניצלים בהשוואה לכימותרפיה בלבד.
מגבלות המחקר
בעוד שתוצאות אלה מבטיחות מאוד, יש לשקול מספר מגבלות:
אוכלוסיית המחקר כללה יחסית מעט מטופלים שחורים, מה שמגביל את ההבנה שלנו כיצד טיפול זה עובד בכל הקבוצות הגזעיות והאתניות. מחקר עתידי צריך לטפל באופן ספציפי בפער הגיוון הזה.
הניסוי השווה ניבולומאב בתוספת כימותרפיה לכימותרפיה בלבד, אך לא השווה לגישות טיפול פוטנציאליות אחרות, כמו אימונותרפיה הניתנת לאחר ניתוח במקום לפניו.
המובהקות הסטטיסטית עבור הישרדות כוללת הייתה גבולית (p=0.048), אם כי התוצאות העקביות בין נקודות סיום מרובות ותת-קבוצות מחזקות את הביטחון בממצאים.
מעקב ארוך טווח מעבר ל-5 שנים יהיה חשוב להבנה אם יתרון ההישרדות נמשך או פוחת עם הזמן.
המלצות למטופלים
על בסיס ממצאים אלה, מטופלים עם סרטן ריאות לא-קטנני נתיח שאובחנו לאחרונה צריכים:
- לדון באפשרויות אימונותרפיה נאו-אדג'ובנטית עם הצוות האונקולוגי שלהם, כולל היתרונות הפוטנציאליים של הוספת ניבולומאב לכימותרפיה לפני ניתוח
- להבין את פרופיל תופעות הלוואי של טיפול שילוב וכיצד הוא עשוי להיות שונה מכימותרפיה בלבד
- לשקול בדיקת סמנים ביולוגיים כולל ביטוי PD-L1, שיכול לעזור לחזות תגובה לאימונותרפיה
- לשאול על ניטור ctDNA במהלך הטיפול, שכן טכנולוגיה מתפתחת זו עשויה לעזור להעריך תגובה לטיפול
- לשמור על טיפול מעקב לאחר השלמת הטיפול, שכן ניטור ארוך טווח חיוני לגילוי תופעות מאוחרות פוטנציאליות או הישנות
מטופלים צריכים לנהל שיחות מפורטות עם נותני שירותי הבריאות שלהם על האם גישת טיפול זו מתאימה למצבם הספציפי, תוך התחשבות בגורמים כמו בריאות כללית, מאפייני הסרטן והעדפות אישיות.
מידע על המקור
כותרת המאמר המקורי: הישרדות כוללת עם ניבולומאב נאואדג'ובנטי בתוספת כימותרפיה בסרטן ריאות
מחברים: Patrick M. Forde, Jonathan D. Spicer, Mariano Provencio, Tetsuya Mitsudomi, Mark M. Awad, Changli Wang, Shun Lu, Enriqueta Felip, Scott J. Swanson, Julie R. Brahmer, Keith Kerr, Janis M. Taube, Tudor-Eliade Ciuleanu, Fumihiro Tanaka, Gene B. Saylors, Ke-Neng Chen, Hiroyuki Ito, Moishe Liberman, Claudio Martin, Stephen Broderick, Lily Wang, Junliang Cai, Quyen Duong, Stephanie Meadows-Shropshire, Joseph Fiore, Sumeena Bhatia, Nicolas Girard, מטעם חוקרי CheckMate 816
פרסום: The New England Journal of Medicine, 21/28 באוגוסט 2025, כרך 393 מס' 8
DOI: 10.1056/NEJMoa2502931
הערה: מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים מניסוי קליני גדול במימון Bristol Myers Squibb (מספר ClinicalTrials.gov NCT02998528).