סקירה מקיפה זו בוחנת גישות טיפול חדשות לסרטן שד גרורתי עם קולטנים הורמונליים חיוביים ו-HER2 שלילי, תוך התמקדות באסטרטגיות לאחר התפתחות עמידות לטיפולים סטנדרטיים במעכבי CDK4/6 בשילוב עם טיפול אנדוקריני. ממצאים מרכזיים מראים כי המשך מתן מעכבי CDK4/6 מעבר להתקדמות המחלה או מעבר לטיפולים ממוקדים שונים על בסיס בדיקות גנטיות יכולים להעניק יתרונות משמעותיים, עם שילובים מסוימים המאריכים את ההישרדות ללא התקדמות במספר חודשים בהשוואה לגישות הסטנדרטיות.
More from Diagnostic Detectives Network
אפשרויות טיפול חדשות בסרטן שד גרורתי חיובי להורמונים לאחר כישלון הטיפול הראשוני
תוכן העניינים
- מבוא: הבנת סרטן שד חיובי להורמונים
- מעכבי CDK4/6: טיפול סטנדרטי נוכחי
- כיצד מתפתחת עמידות לטיפול
- אסטרטגיות טיפול לאחר התקדמות על רקע מעכבי CDK4/6
- המשך טיפול במעכבי CDK4/6 מעבר להתקדמות המחלה
- טיפול במסלול האיתות PI3K/AKT/mTOR
- משמעות הממצאים עבור מטופלות
- מגבלות המחקרים ושיקולים נוספים
- המלצות למטופלות וצעדים הבאים
- מידע מקור
מבוא: הבנת סרטן שד חיובי להורמונים
סרטן השד הוא המחלה הממארת השכיחה ביותר בעולם, המהווה 24.5% מכלל הגידולים הממאירים החדשים המאובחנים. שיעורי התמותה ירדו משמעותית הודות לגילוי מוקדם באמצעות ממוגרפיה ושיפור אפשרויות הטיפול במחלה מקומית.
כ-70-80% ממקרי סרטן השד הם חיוביים לקולטן לאסטרוגן (ER), ו-65% מהמקרים הללו חיוביים גם לקולטן לפרוגסטרון (PR). גידולים חיוביים לקולטנים הורמונליים אלה יכולים להיות רגישים יותר למניפולציה הורמונלית עם תרופות שונות החוסמות ישירות את מסלול ה-ER או מדכאות ייצור אסטרוגן.
למרות התקדמות זו, התפתחות עמידות לטיפול אנדוקריני נותרת אתגר משמעותי לאונקולוגים. השילוב של טיפולים אנדוקריניים חדשים עם תרופות ממוקדות, במיוחד מעכבי CDK4/6, שיפר משמעותית את התוצאות ארוכות הטווח, תוך שינוי גישת הטיפול בסרטן שד גרורתי.
מעכבי CDK4/6: טיפול סטנדרטי נוכחי
מעכבי CDK4/6 חוללו מהפכה בטיפול בסרטן שד גרורתי חיובי לקולטנים הורמונליים ושלילי ל-HER2. תרופות אלה פועלות כחוסמות מחזור תא על ידי דיכוי ההשפעות Downstream של הקומפלקס הנוצר על ידי CDK4/6 עם ציקלין D, גורמות לעצירת מחזור התא בשלב G1, ובכך מונעות כניסה לשלב S וסינתזת DNA לאחר מכן.
בניסויים קליניים מרכזיים כולל PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH-3 ו-MONALEESA-7, כל שלושת מעכבי CDK4/6 הזמינים (palbociclib, ribociclib ו-abemaciclib) בשילוב עם טיפול אנדוקריני הדגימו שיפורים עקביים בהישרדות ללא התקדמות (PFS - Progression-Free Survival) כטיפולי קו ראשון בנשים לאחר מנופאוזה ולפני מנופאוזה.
יתרונות משמעותיים בהישרדות כוללת דווחו עבור ribociclib בשילוב עם טיפול אנדוקריני הן בניסוי MONALEESA-7 והן ב-2. בניסוי MONARCH-3, abemaciclib הראה שיפור מספרי בהישרדות כוללת חציונית של 13.1 חודשים, אם כי זה לא היה מובהק סטטיסטית. לא נצפה יתרון משמעותי בהישרדות כוללת עם palbociclib כטיפול קו ראשון בניסוי PALOMA-2.
כיצד מתפתחת עמידות לטיפול
עמידות לטיפול אנדוקריני מתפתחת through מספר מנגנונים. שלושת התהליכים העיקריים כוללים שינויים בקולטן לאסטרוגן עצמו (הגברה, מיזוגים או מוטציות בגן ESR1 המקודד ל-ERα), פגמים בוויסתנים של מסלול ה-ER, ושינויים במסלולי איתות אחרים כגון הפעלה-יתר של קולטנים לגורמי גדילה.
מוטציות ב-ESR1 בתחום הקושר ליגנד הן בין האירועים הגנטיים השכיחים ביותר המשפיעים על ERα וגורמים לכישלון טיפול אנדוקריני. מוטציות אלה מתרחשות בכ-5% ממקרי סרטן שד גרורתי ER+/HER2-. בנוסף, תוארו פגמים כרומוזומליים גדולים יותר המערבים את גן ה-ESR1 בסרטן שד עמיד לטיפול אנדוקריני.
עמידות למעכבי CDK4/6 מתפתחת through מנגנונים שונים כולל שינויים בגנים השולטים בוויסות מחזור התא, הפעלת מסלולים חלופיים, ושינויים במשנים Transcriptional ואפיגנטיים. מנגנוני עמידות ספציפיים כוללים:
- ביטוי-יתר או הגברה של גן CCND1 (המקודד לציקלין D1) הנמצא frequently בחולים העמידים למעכבי CDK4/6
- ביטוי-יתר של גן CCNE1 (המקודד לציקלין E1) הקשור לתגובה מוגבלת ל-palbociclib
- מוטציות מפעילות בתחומים קריטיים של CDK4/6 עצמם
- מוטציות מפחיתות פעילות או אובדן של גן RB1 (חלבון רטינובלסטומה)
- מוטציות בגנים AKT1, AURKA ו-KRAS הנמצאות בגידולים עמידים למעכבי CDK4/6
אסטרטגיות טיפול לאחר התקדמות על רקע מעכבי CDK4/6
לאחר התקדמות על רקע טיפול במעכבי CDK4/6, לא קיימת עד כה שיטה מוסכמת לרצף קווי הטיפול המערכתיים הבאים. אפשרויות סבירות כוללות מעבר לטיפול אנדוקריני אחר כמונותרפיה, המשך מעכבי CDK4/6 מעבר להתקדמות, טיפול אנדוקריני המשויך עם everolimus (מעכב mTOR), או טיפול משולב המכוון לפגמים גנטיים ספציפיים.
בהתחשב בחמשת הניסויים האקראיים המרכזיים (MONALEESA-2/7, MONARCH-3 ו-PALOMA-1/2), חולים עם התקדמות לאחר טיפול קו ראשון עם מעכבי CDK4/6 קיבלו טיפול אנדוקריני כמונותרפיה ב-65% מהמקרים (טווח 48-83%), כימותרפיה ב-44% מהמקרים (טווח 32-73%), מעכבי CDK4/6 בעד 38% מהמקרים (ממוצע 18%), ומעכבי mTOR ב-17% מהמקרים (טווח 14-24%).
בפרקטיקה הנוכחית, טיפול אנדוקריני כמונותרפיה מספק הישרדות ללא התקדמות קצרה של פחות מ-3 חודשים, מה שמחייב מחקר של גישות טיפוליות חלופיות שיכולות להציע תוצאות טובות יותר עבור חולים שהתקדמו על רקע טיפול ראשוני במעכבי CDK4/6.
המשך טיפול במעכבי CDK4/6 מעבר להתקדמות המחלה
המשך טיפול במעכבי CDK4/6 מעבר להתקדמות ראשונית נחקר כאסטרטגיה פוטנציאלית. הניסוי האקראי פאזה II MAINTAIN דיווח על שיפור משמעותי של 2.5 חודשים בהישרדות ללא התקדמות כאשר ממשיכים עם מעכב CDK4/6 (ribociclib) לאחר התקדמות בשילוב עם טיפול אנדוקריני שונה.
באופן ספציפי, ההישרדות ללא התקדמות החציונית הייתה 5.29 חודשים לעומת 2.76 חודשים (יחס סיכון 0.59; רווח בר-סמך 95% 0.39-0.95, p=0.006) בהשוואה לזרוע הטיפול האנדוקריני המוחלף בתוספת פלצבו. רוב החולים (83%) טופלו קודם לכן עם מעכב CDK4/6 שונה (palbociclib).
לעומת זאת, בניסוי האקראי פאזה II PACE, לא נצפה יתרון כאשר ממשיכים palbociclib עם fulvestrant מעבר להתקדמות על רקע מעכב CDK4/6 קודם במונחים של הישרדות ללא התקדמות (חציונית 4.6 חודשים לעומת 4.8 חודשים, יחס סיכון 1.11) או הישרדות כוללת (חציונית 24.6 חודשים לעומת 27.5 חודשים, יחס סיכון 1.02).
באופן דומה, בניסוי PALMIRA, אתגר מחדש עם מעכב ה-CDK4/6 palbociclib בתוספת טיפול אנדוקריני לא שיפר הישרדות ללא התקדמות מעבר לטיפול אנדוקריני בלבד בחולים שטופלו קודם ב-palbociclib. ההישרדות ללא התקדמות החציונית הייתה 4.9 חודשים בקבוצת הטיפול לעומת 3.6 חודשים בקבוצת הביקורת (יחס סיכון 0.84; רווח בר-סמך 95% 0.66-1.07; p=0.149).
טיפול במסלול האיתות PI3K/AKT/mTOR
אסטרטגיה נוספת היא לכוון למסלולי איתות אחרים, כגון מערכת האיתות PI3K/AKT/mTOR. מסלול זה קריטי לצמיחת גידול, שגשוג והישרדות, והפעלתו יכולה לקדם עמידות לטיפול אנדוקריני. מוטציות סומטיות ב-PIK3CA הן אירועים יחסית מוקדמים בגידול שד ונוכחות בכ-30-50% מהחולים עם סרטן שד גרורתי HR+/HER2-.
בניסוי פאזה III SOLAR-1 שחקר את הוספת alpelisib (מעכב ספציפי ל-PI3Kα) ל-fulvestrant, גויסו חולות לאחר מנופאוזה העמידות לטיפול אנדוקריני קודם. בחולות עם מוטציה בגן PIK3CA, השילוב של alpelisib עם fulvestrant הראה שיפור משמעותי בהישרדות ללא התקדמות בהשוואה ל-fulvestrant בלבד (11.0 לעומת 5.7 חודשים; יחס סיכון 0.65; רווח בר-סמך 95% 0.50-0.85; p=0.00065).
בניתוח ההישרדות הכוללת הסופי, although לא היה שיפור מובהק סטטיסטית (יחס סיכון 0.86; רווח בר-סמך 95% 0.64-1.15; p=0.15), ההישרדות הכוללת הוארכה ב-7.9 חודשים עבור אותן חולות שהוקצו אקראית לזרוע ה-alpelisib. רק אחוז קטן (6%) מהאוכלוסייה שגויסה לניסוי SOLAR-1 טופלה קודם לכן עם מעכב CDK4/6.
הניסוי פאזה II BYLieve לאחר מכן אישר שהוספת alpelisib לטיפול אנדוקריני יעילה בחולות עם סרטן שד גרורתי HR+/HER2- עם מוטציה ב-PIK3CA שטופלו קודם לכן בשילוב של מעכבי CDK4/6 וטיפול אנדוקריני.
משמעות הממצאים עבור מטופלות
לממצאים אלה השלכות משמעותיות עבור חולות עם סרטן שד גרורתי חיובי לקולטנים הורמונליים ושלילי ל-HER2 שהתקדמו על רקע טיפול במעכבי CDK4/6. המחקר מדגים שאסטרטגיות טיפול צריכות להיות מותאמות אישית based on המאפיינים הגנטיים הספציפיים של הגידול של כל חולה.
בדיקה גנטית של נגעים חוזרים ו/או גרורתיים through ביופסיות גידול ו/או נוזל עשויה לחזות תגובה או עמידות לתרופות ספציפיות, ולהציע את האסטרטגיה הטיפולית הטובה ביותר עבור כל חולה. זה יכול לכלול טיפול במסלול התלוי-ER השנוי עם מעכבי קולטן לאסטרוגן סלקטיביים פומיים חדשים (SERDs) ודור חדש של תרופות אנטי-אסטרוגניות, או מסלולי איתות חלופיים בלתי-תלויים ב-ER.
עבור חולות עם מוטציות ב-PIK3CA, טיפול משולב עם מעכבי PI3K כמו alpelisib מראה תוצאות מבטיחות. עבור אלה עם מוטציות germline ב-BRCA1/2, מעכבי PARP כגון olaparib או talazoparib עשויים להיות אפשרויות יעילות. תרופות אלה נחקרות כמולקולות בודדות ובשילוב עם טיפולים ממוקדים אחרים, ומציעות גישות מבטיחות להתגברות או הימנעות מכישלון טיפולי.
מגבלות המחקרים ושיקולים נוספים
למרות שהממצאים אלה מבטיחים, יש לשקול מספר מגבלות. למחקרים יש תקופות מעקב יחסית קצרות עבור נתוני הישרדות כוללת, ולחלק מהניסויים היו גדלי מדגם קטנים עבור תת-קבוצות חולים ספציפיות. בנוסף, מעכבי CDK4/6 השונים עשויים להיות בעלי פרופילי יעילות שונים, מה שמקשה על השוואות ישירות.
היעילות הדיפרנציאלית של מעכבי CDK4/6 השונים נותרת unclear ויכולה לנבוע מגורמים מרובים כולל פרמקוקינטיקה שונה, פרמקודינמיקה משתנה, הבדלים באוכלוסיות המחקר, נתוני הישרדות חסרים, או הפסקת טיפול due to תופעות לוואי. Palbociclib, ribociclib ו-abemaciclib הראו פרמקוקינטיקה דומה אך פרמקודינמיקה משתנה, עם ribociclib ו-abemaciclib סלקטיביים יותר ל-CDK4 על פני CDK6.
בנוסף, הרצף האופטימלי של טיפול לאחר התקדמות על רקע מעכבי CDK4/6 נותר שנוי במחלוקת, ונחוץ מחקר נוסף כדי לקבוע הנחיות ברורות עבור קלינאים וחולות המתמודדים עם אתגר טיפולי זה.
המלצות למטופלות וצעדים הבאים
עבור חולות עם סרטן שד גרורתי חיובי לקולטנים הורמונליים ושלילי ל-HER2 שהתקדם על רקע טיפול במעכבי CDK4/6, יש לשקול מספר גישות:
- בדיקה גנטית: יש לדון בביצוע בדיקה גנטית מקיפה של הגידול (דרך ביופסיה מרקמה או נוזל) לזיהוי מוטציות ספציפיות שעשויות להנחות החלטות טיפוליות
- ניסויים קליניים: שקלו השתתפות בניסויים קליניים הבוחנים שילובים חדשים וטיפולים ממוקדים
- גישות ממוקדות: אם הבדיקה הגנטית חושפת מוטציות ספציפיות (PIK3CA, BRCA וכו'), יש לדון עם האונקולוג באפשרויות לטיפול ממוקד
- המשך עיכוב CDK4/6: במקרים מסוימים, המשך או מעבר למעכב CDK4/6 שונה עשוי להועיל, במיוחד על בסיס תוצאות הפרופיל הגנטי
- טיפולים משולבים: חקרו גישות משולבות הפועלות על מספר מסלולים בו-זמנית
על מטופלים לקיים דיונים פתוחים עם צוות הרפואה שלהם לגבי היתרונות והסיכונים הפוטנציאליים של כל גישה, תוך התחשבות במאפייני הסרטן הספציפיים שלהם, טיפולים קודמים, מצב בריאות כללי והעדפות אישיות.
מידע מקור
כותרת המאמר המקורי: אסטרטגיות טיפול חדשות לסרטן שד גרורתי עם קולטנים הורמונליים (HR) חיוביים ו-HER2 שלילי
מחברים: Antonella Ferro, Michela Campora, Alessia Caldara, Delia De Lisi, Martina Lorenzi, Sara Monteverdi, Raluca Mihai, Alessandra Bisio, Mariachiara Dipasquale, Orazio Caffo, Yari Ciribilli
פרסום: Journal of Clinical Medicine 2024, 13(12), 3611
הערה: מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ומטרתו לתרגם מידע מדעי מורכב לתוכן נגיש למטופלים משכילים. יש להתייעץ תמיד עם צוות הרפואה לקבלת ייעוץ רפואי אישי.