אסטרטגיית הפוליפיל למניעת מחלות לב וכלי דם ואי-ספיקת לב

קפיצה לפרק

• מושג הפוליפיל והרכבו
• מנגנון ויתרונות הטיפול במינון נמוך
• אתגר האשפוזים עקב אי-ספיקת לב
• חדשנות הפוליפיל המשתן
• תפקיד מעכבי SGLT2 באי-ספיקת לב
• אסטרטגיות מניעה עתידיות
• תמליל מלא

מושג הפוליפיל והרכבו

ד"ר דייוויד אליסון, MD, מביע התלהבות רבה מגישת הפוליפיל למניעת מחלות לב וכלי דם. הפוליפיל מכיל בדרך כלל שילוב של תרופות במינון נמוך, כולל סטטין לטיפול בכולסטרול, לעיתים אספירין להשפעה נוגדת טסיות, מעכב ACE או ARB לבקרת לחץ דם, ומשתן תיאזידי כמו הידרוכלורותיאזיד או אינדפאמיד. אסטרטגיית רב-התרופות הזו הדגימה יעילות מרשימה בהפחתת אירועים קרדיווסקולריים בכ-50% במחקרים קליניים, במיוחד במדינות כמו איראן ופקיסטן שם היא אומצה באופן נרחב.

מנגנון ויתרונות הטיפול במינון נמוך

העיקרון הבסיסי מאחורי הצלחת הפוליפיל טמון בשימוש במספר תרופות במינונים נמוכים מאוד. ד"ר דייוויד אליסון, MD, מסביר שבעוד שכל קבוצת תרופות מספקת יתרונות במינונים מלאים, הן עלולות גם לעורר תגובות נגד פיזיולוגיות שעלולות להיות שליליות. למשל, משתנים מעוררים את מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, בעוד שמעכבי ACE עלולים לגרום לעיתים להצטברות נוזלים. על ידי חסימת מסלולים מרובים בו-זמנית במינונים נמוכים, הפוליפיל משיג את כל ההשפעות המועילות תוך מזעור תופעות הלוואי והמנגנונים הפיצויים שלעיתים קרובות מחלישים טיפולים בתרופה בודדת.

אתגר האשפוזים עקב אי-ספיקת לב

ד"ר דייוויד אליסון, MD, מדגיש את הבעיה המשמעותית של אי-ספיקת לב חדה מורכבת בארצות הברית. אי-ספיקת לב מייצגת אחת הסיבות הנפוצות ביותר לאשפוז, בעלות של מיליארדי דולרים בשנה וגורמת לסבל ניכר למטופלים. הטיפול הנוכחי כולל בדרך כלל מינונים גבוהים של משתני לולאה לטיפול בעומס נוזלים במהלך אירועים חריפים. עם זאת, המחקר של ד"ר אליסון חשף שמינונים גבוהים אלה של משתנים מעוררים היפרטרופיה מפצה בחלקים אחרים של הנפרון, מה שמפחית בסופו של דבר את יעילותם ותורם לאשפוזים חוזרים.

חדשנות הפוליפיל המשתן

ד"ר דייוויד אלيسון, MD, וצוותו חוקרים גישה מהפכנית של "פוליפיל משתן" למניעת הידרדרות אי-ספיקת לב. במקום לחכות עד שהמטופלים יזדקקו לאשפוז ולאחר מכן לתת מינונים גבוהים של משתני לולאה, אסטרטגיית מניעה זו משתמשת במינונים קטנים מאוד של תרופות החוסמות transport במקביל במספר מקטעים בכליה: האבובית המקורבת, לולאת הנלה, האבובית המפותלת הרחיקה, והצינור המאסף. גישה רב-מטרתית זו שואפת למנוע את השינויים המפצים בכליה שמובילים בסופו של דבר לעמידות לטיפול ולאשפוזים חוזרים עקב אי-ספיקת לב חדה.

תפקיד מעכבי SGLT2 באי-ספיקת לב

ד"ר דייוויד אליסון, MD, דן ביתרונות המדהימים של מעכבי SGLT2, הפועלים כמשתנים על ידי הגברת הפרשת נתרן תוך סיוע גם בניהול סוכרת. תרופות אלה הדגימו השפעות כמעט מופלאות בטיפול באי-ספיקת לב עם מקטע פליטה ירוד, מחלת כליות כרונית, והפחתת סיכונים למחלות רבות. באופן משמעותי, מעכבי SGLT2 מייצגים את קבוצת התרופות הראשונה שהוכחה כיעילה בטיפול באי-ספיקת לב עם מקטע פליטה שמור. המחקר של ד"ר אליסון בוחן את השימוש במעכבי SGLT2 באבובית המקורבת כחלק מאסטרטגיית הפוליפיל המשתן כדי למנוע הידרדרות ולשמור על בריאות המטופלים לאורך זמן רב יותר.

אסטרטגיות מניעה עתידיות

ד"ר דייוויד אליסון, MD, מדגיש שהגישה האופטימלית לטיפול באי-ספיקת לב כוללת מניעה ולא התערבות במשבר. בעוד שהמודל המסורתי מתמקד בטיפול בהידרדרויות חריפות עם מינונים גבוהים של משתנים, העתיד טמון באסטרטגיות מניעה השומרות על יציבות. מושג הפוליפיל, בין אם למניעת מחלות לב וכלי דם או לטיפול באי-ספיקת לב, מייצג שינוי פרדיגמה לכיוון טיפולים רב-מטרתיים במינון נמוך הפועלים עם הפיזיולוגיה של הגוף במקום לעורר מנגנונים מפצים שהופכים בסופו של דבר לבלתי פרודוקטיביים. המחקר של ד"ר אליסון ממשיך לבחון גישות חדשניות אלה כדי לשמור על מטופלים בריאים יותר למשך תקופות ארוכות יותר.

תמליל מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: משתנים, הידרוכלורותיאזיד ואינדפאמיד, מהווים חלק מהפוליפיל. הפוליפיל אומץ במיוחד במדינות מחוץ למערב, כמו איראן ופקיסטן. הפוליפיל הביא כנראה להשפעה של 50% בהפחתת אירועים קרדיווסקולריים. מה דעתך על גישת הפוליפיל להפחתת הסיכונים למחלות לב וכלי דם באוכלוסייה?

ד"ר דייוויד אליסון, MD: אני למעשה אוהב מאוד את הרעיון. הזכרתי זאת קודם במידה מסוימת, ואני רוצה לחזור למשתנים specifically לגבי הפוליפיל. הרעיון הוא מה שדיברנו עליו קודם. אם נותנים מינונים קטנים של מגוון תרופות שיש להן יתרונות בפני עצמן, אולי אפשר לקבל שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי או ללא תופעות לוואי וליהנות מיתרונות דרמטיים.

ד"ר דייוויד אליסון, MD: בדרך כלל, הפוליפיל יכיל סטטין, ואולי חלק מהפוליפילים נהגו להכיל אספירין, מעט מעכב ACE או חוסם קולטן לאנגיוטנסין, ולאחר מעט משתן תיאזידי. כל התרופות האלה, כפי שאנו יודעים, משפרות תוצאות בחולים כאשר משתמשים בהן במינונים מלאים. אבל אחת הבעיות בשימוש בכל אחת מקבוצות התרופות האלה היא שהיא מעוררת תגובת נגד פיזיולוגית שעלולה להיות שלילית.

ייתכן שתיתן משתן שמעורר את מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון. דיברנו על העובדה שאנגיוטנסין ואלדוסטרון יכולים להיות שחקנים רעים; הם יכולים להזיק. אתה חושב שעל ידי גירוי מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, זה עלול להיות בעל השפעות שליליות. אנחנו חושבים שהיתרונות עולים על הסיכונים כאשר נותנים משתן תיאזידי.

לעומת זאת, כאשר אתה מעכב את מערכת הרנין-אנגיוטנסין ומוריד את לחץ הדם, אתה עלול לפעמים tending להצטברות נוזלים, וזה דבר רע. אז בתיאוריה, אם אתה חוסם מספר נקודות לאורך המסלול, אולי תוכל לקבל את כל ההשפעות הטובות ללא הרעות. על ידי שימוש במינונים נמוכים מאוד, סביר שתמנע את רוב תופעות הלוואי.

אני למעשה מאוד נלהב regarding הפוליפיל. אני חושב שהנתונים על הפוליפיל מאוד מרגשים. האם זה should להינתן באופן נרחב לאנשים במדינות אחרות like ארצות הברית או באירופה, בנקודה זו, אין מספיק התלהבות for doing that. אבל אני חושב שזה היה more inertion than based on scientific data.

אם הייתי יכול לייעץ לאנשים שאני מכיר, אם זה היה available במדינה זו, אולי הייתי מציע להם לעשות זאת. אנחנו חוזרים למשתנים for a second. אני מאמין that the same phenomenon is true במונחים של משתנים.

הזכרתי the fact that אי-ספיקת לב חדה מורכבת, או מטופלים שמגיעים עם multiple hospitalizations for heart failure, is a big problem for the country. זה one of the most common causes of hospitalization בארצות הברית; זה costs billions of dollars, and patients are really miserable when they have these heart failure decompensation episodes.

What can we do to make that less likely? What we do when patients come in right now is we give them super high doses of loop diuretics because we have to do it. It's the only way to get heart failure patients to diurese.

But we now understand, partly from work in our own laboratory, what giving a diuretic does to the kidney to cause it to compensate. When you give a high dose of a loop diuretic chronically, the other parts of the kidney compensate by becoming hypertrophic.

ד"ר דייוויד אליסון, MD: You have hypertrophy of the other parts of the nephron when you block transport in one segment. We believe that one of the reasons we have to have these patients with recurrent episodes, and the loop diuretics lose their effectiveness, is because the hypertrophic segments of the nephron that are not being blocked overcome the actions of the loop diuretics.

So probably the right time to deal with this is not when patients come into the hospital with an acute heart failure decompensation, but before they decompensate. I believe, and we are studying this right now in the laboratory, we hope to translate this to the clinic.

Instead of giving a very high dose of a loop diuretic, you gave a very small dose of a drug that blocks transport in the proximal tubule, blocks transport in the loop of Henle, blocks transport in the distal convoluted tubule, and blocks the transport in the collecting duct. Then you would have an effective approach to diuretics that wouldn't lead to the compensatory mechanisms that become your enemy rather than your friend.

So we're testing essentially a diuretic polypill to see if we can prevent the compensatory changes in the kidney that end up leading to patients with acute heart failure coming into the hospital. We don't know the answer yet, but we are well on our way to looking at that.

I do believe that that kind of approach, a diuretic polypill approach, makes a lot of sense. I would add that we now know that these drugs, these SGLT2 inhibitors, which are diuretic—they do increase your sodium excretion, although they also help treat diabetes—are almost miraculous. They can treat heart failure with reduced ejection fraction, they can treat chronic kidney disease, they can reduce the risks of many diseases.

This is the first class of drugs that has shown the ability to treat heart failure with preserved ejection fraction.

ד"ר דייוויד אליסון, MD: These are really outstanding drugs.

ד"ר דייוויד אליסון, MD: So instead of using a typical diuretic in the proximal tubule, what we are also investigating is using an SGLT2 inhibitor in the proximal tubule with the same goal, in very small doses, but trying to prevent the decompensation in order to keep people healthier for longer.