מינון רפמיצין ותופעות לוואי להאטת הזדקנות ולהארכת תוחלת הבריאות

קפיצה לפרק

• מינון רפמיצין להשתלת איברים
• שיטת מינון להאטת הזדקנות
• תופעות לוואי נפוצות של רפמיצין
• סיכון זיהומי ואיזון חיסוני
• פערי מידע ואזהרות חשובות
• תמליל מלא

מינון רפמיצין להשתלת איברים

ד"ר מאט קאברלין, MD, PhD, מסביר את השימוש הקליני המקובל ברפמיצין (סירולימוס) בחולי השתלת איברים. השיטה הטיפוסית כוללת מינון העמסה ראשוני של 4-10 מ"ג ליום. לאחר מכן ניתנת מנה תחזוקתית קבועה של כמה מיליגרמים יומיים. המינון מותאם אישית לעיתים קרובות לפי רמות השיא והשפל הרצויות בדם. ד"ר מאט קאברלין, MD, מציין כי חולי השתלת איברים נוטלים רפמיצין מדי יום למשך כל החיים כדי למנוע דחיית איבר.

שיטת מינון להאטת הזדקנות

השימוש הפוטנציאלי ברפמיצין להארכת תוחלת הבריאות כרוך באסטרטגיית מינון שונה לחלוטין. ד"ר מאט קאברלין, MD, PhD, מציין כי רוב החוקרים התכנסו סביב פרדיגמת מינון פומי חד-שבועית. מינון רפמיצין טיפוסי להאטת הזדקנות נע בטווח 4 עד 6 מיליגרמים הנלקחים פעם בשבוע. גישה זו מבוססת על דיווחים אנקדוטליים ונתונים מניסויים קליניים עם אבירולימוס, נגזרת של רפמיצין. במחקר עם מבוגרים בריאים, מינון שבועי של 5 מ"ג אבירולימוס שיפר את התגובה החיסונית לחיסון נגד שפעת.

תופעות לוואי נפוצות של רפמיצין

ד"ר מאט קאברלין, MD, PhD, מדגיש את הפרופילים השונים של תופעות לוואי בין שימוש יומי ארוך טווח לשימוש שבועי לסירוגין. בחולי השתלת איברים המשתמשים ברפמיצין יומי, תופעות הלוואי הידועות כוללות היפרכולסטרולמיה, פצעי פה (אפטות), סיכון מוגבר לזיהומים, בעיות במערכת העיכול, פגמים פוטנציאליים בריפוי פצעים ומצב דמוי-סוכרת עם תנגודת לאינסולין. עבור מינון רפמיצין שבועי של 4-6 מ"ג, נתונים קצרי טווח של 6-10 שבועות מראים תופעות לוואי משמעותיות מינימליות. הבעיה המדווחת ביותר היא התפתחות פצעי פה.

סיכון זיהומי ואיזון חיסוני

שיקול מרכזי בשימוש ברפמיצין הוא השפעתו על מערכת החיסון. ד"ר מאט קאברלין, MD, דן בסיכון מוגבר כפול לזיהומים חיידקיים עם שימוש מתמשך, התואם למנגנון הפעולה של התרופה. הוא מציין שסיכון זה נראה בר-ניהול, שכן זיהומים חיידקיים ניתנים בדרך כלל לטיפול באנטיביוטיקה. מעניין שסיכון זה עשוי להתאזן עם תועלת מקבילה. רפמיצין עשוי לספק הגברה משמעותית בעמידות לזיהומים נגיפיים. זאת נתמך בנתוני הניסוי עם אבירולימוס שהראו הגנה מפני זיהומים נגיפיים עוקבים, כולל קורונה.

פערי מידע ואזהרות חשובות

ד"ר מאט קאברלין, MD, PhD, וד"ר אנטון טיטוב, MD, מדגישים את המחסור הקריטי בנתונים קליניים ארוכי טווח, כפולי-סמיות ומבוקרי-פלצבו עבור רפמיצין בהזדקנות בריאה. שיטת המינון החד-שבועית הנוכחית מבוססת על ניחוש משכיל, לא על יעילות מוכחת. ד"ר קאברלין מזהיר מפני אקסטרפולציה ישירה מניסויים בעכברים להמלצות בבני אדם, תוך שימוש בהגבלת חלבון בקשישים כדוגמה לפרקטיקה פוטנציאלית מזיקה. כל השוקל שימוש ברפמיצין חייב להבין פערי מידע משמעותיים אלה ולהתייעץ עם רופא בעל ידע.

תמליל מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: לאחר שהזכרנו את ההסתייגות החשובה הזו, במונחים כלליים, תוכל להדגיש את ההבדלים במרשם רפמיצין למטרתו המקורית - להשתלת איברים - ולעומת האטת הזדקנות או אינדיקציות אחרות, כולל מחלת אלצהיימר, עבור חולים לא מושתלים? מה ההבדלים בתדירות, במינונים ובתופעות לוואי נצפות או צפויות, שוב במונחים כלליים? חשוב להזכיר שוב שאין מדובר בייעוץ רפואי.

ד"ר מאט קאברלין, MD: בוודאי. בחולי השתלת איברים יש מעט שונות בשיטת המינון הטיפוסית. זו הבנתי - אני לא רופא השתלות, כך שזה מבוסס על מה שקראתי ומשיחות עם רופאי השתלות. להבנתי, רפמיצין, הנקרא סירולימוס בקהילה הקלינית, אושר לראשונה למניעת דחיית כליה. שם כנראה יש הכי הרבה נתונים.

בדרך כלל יש מה שנקרא מינון העמסה, שהוא מינון גבוה יותר - אולי ארבעה עד עשרה מיליגרמים ביום כאשר חולים מתחילים רפמיצין. לאחר מכן יש מינון תחזוקה, שהוא בדרך כלל כמה מיליגרמים ביום. זה מינון יומי, פומי, בדרך כלל בטבליה. מינון זה מבוסס על רמות שיא ושפל רצויות בדם, כך שיש שם קצת מינון אישי.

עדיין, זה בדרך כלל בכמה מיליגרמים, אולי אפילו קצת יותר, לפעמים פרדיגמה יומית, וזה רציף. אם עברת השתלת איבר, הסיבה לנטילת מדכאי חיסון - ולפעמים רפמיצין או מעכבי mTOR אחרים - היא למנוע דחייה של האיבר המושתל. אתה לוקח את התרופה שלך כל יום כדי למנוע דחייה, וזה בדרך כלל רציף למשך שארית חייך.

עכשיו, חולי השתלת איברים לפעמים מתחילים או מפסיקים תרופות שונות, כולל רפמיצין, אבל אתה תהיה במשטר המדכא חיסון הזה למשך שארית חייך. זה מאוד שונה מההקשר של שימוש פוטנציאלי ברפמיצין לתחזוקת בריאות או מניעת מחלות, וזו הדרך שאני חושב עליה.

אני חושב שרוב האנשים החוקרים רפמיצין בהקשר זה רואים בו אמצעי לשמירה על בריאות - לא לטיפול במחלה. בהקשר זה, הדבר הראשון להעריך הוא שהכל ניחוש. זה ניחוש משכיל המבוסס על נתונים, אך לא היו ניסויים קליניים כפולי-סמיות ומבוקרי-פלצבו להערכת פרדיגמת המינון האופטימלית לרפמיצין בהקשר זה.

אז מה שרוב האנשים התכנסו סביבו הוא מינון חד-שבועי - שוב, טבליות פומיות, בדרך כלל בארבעה עד שישה מיליגרמים פעם בשבוע. יש שם קצת שונות; חלק עושים פחות מזה, חלק עושים יותר, אבל זה פחות או יותר טווח המינון הטיפוסי של רפמיצין כרגע.

זה באמת מבוסס על נתונים אנקדוטליים ממספר אנשים המדברים בפומבי על השימוש שלהם ברפמיצין, ומכמה ניסויים קליניים יפים, יחסית גדולים, אקראיים ומבוקרי-פלצבו עם תרופה הנקראת אבירולימוס, או RAD 001, שהיא נגזרת של רפמיצין. זה רפאלוג - שינוי כימי קל ברפמיצין שמשנה מעט את הזמינות הביולוגית.

במחקרים אלה, בטווח מינון זה - כמו חמישה מיליגרמים פעם בשבוע באנשים מבוגרים בריאים - תופעות הלוואי היו למעשה לא שונות מפלצבו בקבוצת האבירולימוס, עם כמה חריגות קלות. ונראה שהייתה לו יעילות לתפקוד חיסוני בקשישים, specifically תגובה לחיסון שפעת, שזה מעניין, וזיהום עוקב עם מספר נגיפים שונים, כולל קורונה.

בהינתן העולם שאנו חיים בו היום, זה גם מעניין. אבל אני חושב שהמסר כאן הוא שנראה כאילו נגזרת הרפמיצין לפחות חלקית שיקמה תפקוד חיסוני באנשים מבוגרים בריאים, איפשרה להם להשיג תגובה חיסונית טובה יותר לחיסון שפעת ופוטנציאלית הגנה מפני זיהומים נגיפיים אחרים בשנה העוקבת.

אז אלה הנתונים שלדעתי באמת הנחו את הפיתוח של פרדיגמת מינון חד-שבועית עם רפמיצין בטווח ארבעה עד שישה מיליגרמים זה.

מה תופעות הלוואי? בחולי השתלת איברים, אני לא - ייקח זמן רב לקרוא את כל רשימת תופעות הלוואי שבקופסה. עבור רבות מהן, לא ברור אם הן אפילו תופעות לוואי אמיתיות בחולי השתלת איברים.

זה מגיע לאיך יצרנים נדרשים לרשום תופעות לוואי בתוויות FDA. אבל חלק מאלה שנראות די בבירור נגרמות על ידי רפמיצין בהקשר זה הן היפרכולסטרולמיה, עלייה בפצעי פה, סיכון מוגבר במקצת לזיהומים - זה מה שהיית מצפה עבור חולי השתלת איברים על מדכאי חיסון - השפעות במערכת העיכול, פגמים פוטנציאליים בריפוי פצעים.

והאחרת שלדעתי מדאיגה אנשים בהקשר של שימוש פוטנציאלי כמניעתי היא סיכון מוגבר למשהו כמו מצב דמוי-סוכרת בחולי השתלת איברים, where there is a decrease in glucose homeostasis and insulin resistance that's seen in people that take daily rapamycin for a long period of time.

יש עוד כמה, אבל אני חושב שאלה אלה שהיית הכי מודאג לגביהם, במיוחד הסיכון המוגבר לזיהומים לשימוש מקדם תוחלת בריאות, והפוטנציאל לפגמים מטבוליים בהומאוסטזיס גלוקוז.

אז מה באמת נראה? שוב, חשוב להעריך שאין הרבה נתונים כפולי-סמיות ומבוקרי-פלצבו, especially לטווח ארוך. בטווח הקצר - שישה עד עשרה שבועות בבני אדם - עם מינון רפמיצין חד-שבועי, there's almost nothing in the way of significant side effects.

אולי עם החריגה שחלק מהאנשים חווים פצעי פה - זה באמת כמו אפטות בפה. לא מסכנות חיים, אבל אולי לא particularly מהנות. מעבר לזה, there's really no evidence for significant side effects.

מה that's a little bit - and this is where there's just an absence of data, and we hope to help address this in the project that I mentioned - is when you get outside of that six to ten-week window, what is the real risk of side effects? Again, this is now just anecdotal.

In my experience talking to people, the one thing that seems probably real is that there is maybe a two-fold increased risk of bacterial infection. Again, that kind of makes sense with what we know about the effect of rapamycin on the immune system.

Not much data to support that, but my intuition is that it is probably a real side effect. It's not a huge increase in risk, and of course, treating bacterial infection is pretty easy with antibiotics. So as long as you are aware of the risk, it's manageable.

The interesting thing—and this comes from conversations mostly with Alan Green—is he very much believes that there is a corresponding benefit. This has to do with the effect of rapamycin on the innate immune system versus the adaptive immune system.

At the same time that you get a slight increase in the risk of bacterial infection, you actually get a pretty potent increase in resistance to viral infection, which fits well with the study that I mentioned with everolimus. So that is highly speculative, I would say, but something that many of us are interested in understanding further.

And again, in the middle of a global viral pandemic, you can easily understand why that would be interesting and important to know—if something like rapamycin could actually have a beneficial effect, especially in the context of the aging immune system, on viral resistance. So I'm sort of interested to see how that data plays out over the next couple of years.

Dr. Anton Titov, MD: ובכן, תודה לך על הסקירה הזו. חשוב מאוד להתעמק בניואנסים של תופעות לוואי. עלייה קלה בזיהומים חיידקיים חשובה לציון מכיוון שמבוגרים יותר הם אלה שצריכים להתחסן נגד פנאומוקוק. יש חיסונים ספציפיים שמומלצים למבוגרים יותר, אך במקביל, הם לא מפתחים תגובה משמעותית נגד פתוגנים חיידקיים.

אז אם מדובר בעלייה של פי שניים, נניח, בדלקת קרום המוח, זה עלול להיות קטלני. זה מקור הדאגה. מצד שני, אם זה מאוזן על ידי ירידה בסיכונים למחלות אחרות, גם זה חשוב. זה דיון עולמי משמעותי שאנשים מנהלים על אספירין, שאנשים מנהלים אפילו על אלכוהול.

יש סיכונים מסוימים שפוחתים וסיכונים מסוימים שגוברים, ואיפה למצוא את האיזון ביניהם ובתדירות. אני מניח שזה חל על תרופות ועל דיאטות כאחד.

Dr. Matt Kaeberlein, MD: זכור, כפי שדיברנו, גם לדיאטות יש השפעות ביולוגיות. אז שוב, אני חושב שקשה לדעת מה הסיכון-תגמול המוחלט בכל אחד מהמקרים האלה כי תמיד יהיה חוסר מסוים בנתונים. עם משהו כמו אספירין, בהחלט אנחנו יודעים הרבה יותר על הסיכונים הפוטנציאליים, אז אתה יכול להעריך את המשוואה הזו אולי בצורה מדויקת יותר.

עם רפמיצין, אני חושב שעדיין אין לנו את הנתונים. ועם דברים כמו הגבלת חלבון, אנשים אפילו לא חושבים על זה. אנשים אפילו לא באמת חושבים שייתכן שיש סיכון הקשור להגבלת חלבון, במיוחד בקשישים.

אני חושב שזו דוגמה ממש מעניינת כי יש אנשים בתחום שלי שחוקרים הגבלת חלבון בעכברים שנותנים המלצות לאנשים שהם צריכים לתרגל הגבלת חלבון. זה אולי טוב באדם צעיר, אבל די ברור, לפחות מההבנה שלי מהספרות הגריאטרית, שהגבלת חלבון בקשישים היא כנראה לא רעיון נהדר.

אבל יש אנשים שמיד מחילים ממצאים מניסויים בעכברים על בני אדם ומתחילים לתת המלצות לבני אדם ואף פעם לא עוצרים כדי לשקול שייתכנו תוצאות בלתי צפויות למשהו כמו הגבלת חלבון.

Dr. Anton Titov, MD: ובכן, זה בהחלט נכון. וזה חשוב כי זו תפקודה של מערכת החיסון ואנשים קשישים—מערכת החיסון המזדקנת. וזה ברור: ברגע שאתה מגביל חלבון, לזה יכולות להיות השפעות מזיקות, כפי שציינת.