רפמיצין למחלת אלצהיימר: התגברות על מכשולים בדרך לטיפול מבטיח

קפיצה לפרק

• כשלון מחקר האלצהיימר בביולוגיה של ההזדקנות
• דחיפות הניסויים הקליניים ברפמיצין
• אתגר המימון לתרופה גנרית
• בעיית המוניטין של רפמיצין
• הבהרת תפיסות מוטעות על תופעות לוואי
• שינוי התפיסות הקליניות
• תמליל מלא

כשלון מחקר האלצהיימר בביולוגיה של ההזדקנות

ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, מצביע על כשלון יסודי במחקר מחלת אלצהיימר. הוא קובע כי ההזדקנות הביולוגית היא גורם הסיכון המשמעותי ביותר להתפתחות אלצהיימר. למרות הקשר הברור הזה, קהילת המחקר התעלמה ברובה מקשר קריטי זה. ד"ר קאברליין מכנה התעלמות זו "מביכה" במהלך שיחתו עם ד"ר אנטון טיטוב, MD.

יותר ממחצית התקציב של המכון הלאומי להזדקנות מיועד ספציפית למחקר מחלת אלצהיימר. עם זאת, רק חלק קטן מתייחס לביולוגיה הבסיסית של ההזדקנות. הקצאה שגויה זו של משאבים מהווה טעות אסטרטגית משמעותית לפי ד"ר קאברליין. האישור האחרון של תרופה המכוונת לעמילואיד-בטא שאינה מסייעת לחולים מדגים עוד יותר גישה פגומה זו.

דחיפות הניסויים הקליניים ברפמיצין

ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, מדגיש שניסויים קליניים ברפמיצין לאלצהיימר היו נחוצים לפני חמש עשרה שנה. הוא מביע תסכול עמוק מקהילות המחקר והקליניקה של אלצהיימר על אי-פעולתן. ד"ר מאט קאברליין, MD, מאמין שקהילות אלה צריכות "להתבייש בעצמן" על שלא בחנו רפמיצין בהקשר של דמנציה.

בשיחתו עם ד"ר אנטון טיטוב, MD, ד"ר מאט קאברליין, MD, מדגיש את היעילות המוכחת של רפמיצין במודלי עכברים של מחלת אלצהיימר. התרופה מראה פוטנציאל משמעותי בעיכוב או מניעה אפשרית של התקדמות דמנציה. למרות עדויות פרה-קליניות מוחצות, ניסויים בבני אדם עדיין נעדרים בולטות בנוף המחקרי.

אתגר המימון לתרופה גנרית

המעמד הגנרי של רפמיצין מציב אתגרי מימון משמעותיים לניסויים קליניים. ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, מכיר בכך שלחברות התרופות אין תמריץ כספי לפתח תרופות גנריות. בעיית מניע הרווח תורמת לקצב האיטי של מחקר הרפמיצין למחלת אלצהיימר.

ד"ר אנטון טיטוב, MD, משווה לתרופות מניעתיות גנריות אחרות כמו אספירין. תרופות אלה מראות יתרונות בריאותיים משמעותיים אך מקבלות מימון מחקרי מוגבל בשל מעמדן הגנרי. ממשלות ברחבי העולם נושאות בעלויות ניכרות לטיפול באלצהיימר, אך גופי בריאות הציבור לא נתנו עדיפות לניסויי רפמיצין למרות החיסכון הפוטנציאלי ארוך הטווח.

בעיית המוניטין של רפמיצין

ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, מזהה את המוניטין כמכשול העיקרי למחקר הרפמיצין. התרופה קנתה את מוניטה כמדכא חיסון בחולי השתלות איברים. במינונים יומיים גבוהים, רפמיצין הדגים תופעות לוואי שונות באוכלוסייה פגיעה זו.

ההקשר ההיסטורי הזה יצר תפיסות שליליות מתמשכות among רופאים. רבים מהקלינאים מחזיקים בדעות מיושנות לגבי פרופיל הבטיחות של רפמיצין ללא התחשבות במשטרי מינון חדשים יותר. ד"ר מאט קאברליין, MD, מסביר אתגר מוניטין זה במהלך ריאיון עם ד"ר אנטון טיטוב, MD.

הבהרת תפיסות מוטעות על תופעות לוואי

ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, מבהיר תפיסות מוטעות משמעותיות לגבי תופעות הלוואי של רפמיצין. הנתונים מראים בבירור כי שימוש ברפמיצין במינון נמוך ובאופן לסירוגין מציג סיכונים מזעריים. באנשים בריאים הנוטלים מינונים נמוכים שבועיים, תופעות הלוואי קטנות מאוד ולרוב אינן ניתנות להבחנה מפלצבו.

ד"ר מאט קאברליין, MD, מדגיש כי החוויה של חולי ההשתלות אינה משקפת את בטיחות הרפמיצין בהקשרים מניעתיים. גם אם תופעות הלוואי היו משמעותיות יותר, התועלת הפוטנציאלית של עיכוב אלצהיימר ב-10-15 שנים הייתה מצדיקה את הסיכון. פרספקטיבה זו עדיין נעדרת ברובה משיחות קליניות על רפמיצין.

שינוי התפיסות הקליניות

ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, מביע אופטימיות זהירה regarding שינוי התפיסות הקליניות. הוא מציין עניין מחקרי גובר בסנסנס תאי across קהילות מחלות שונות. זה מייצג שינוי פרדיגמה הדרגתי toward הכרה בתפקיד ביולוגיית ההזדקנות במחלות תלויות גיל.

ד"ר מאט קאברליין, MD, מכיר בכך ששינוי פרספקטיבות רפואיות דורש זמן ועדויות משמעותיים. ד"ר קאברליין מתאר את התסכול והאופטימיות המתחלפים שלו during שיחתו עם ד"ר אנטון טיטוב, MD. הוא מאמין שנבנית מומנטום להערכה נאותה של הפוטנציאל של רפמיצין במחלת אלצהיימר ומצבים תלויים גיל אחרים.

תמליל מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: כך, למשל, אם נדבר על מחלת אלצהיימר ומיליארדים שהושקעו בתרופות שנכשלו, הם יכלו להיות מופנים למחקר הזדקנות, בהתחשב בשיעור הכישלון העגום. ורפמיצין גם, כפי שכתבת במאמריך after ביקורת עמיתים, קשור למחלת אלצהיימר. אז האם הגיע הזמן לניסוי קליני ברפמיצין למחלת אלצהיימר?

ד"ר מאט קאברליין, MD: כן, הגיע הזמן לניסוי קליני ברפמיצין למחלת אלצהיימר לפני חמש עשרה שנה, כשהתחלתי להציע זאת לראשונה. אני מתכוון, לומר שאני לא מתוסכל מחוסר תשומת הלב של קהילת מחלת אלצהיימר, first of all, לביולוגיה של ההזדקנות, but second לרפמיצין specifically, would be an understatement. אני חושב שהם צריכים להתבייש בעצמם.

אין שום תירוץ לכך שרפמיצין לא נבדק בהקשר של מחלת אלצהיימר ודמנציות אחרות right now. זה כשלון של קהילת מחקר האלצהיימר. זה כשלון של הקהילה הקלינית של אלצהיימר, in my view.

So yes, אני חושב שיש שם הרבה הבטחה. I think, though, again, taking a step back, הבעיה הגדולה יותר היא—and this isn't unique to the Alzheimer's research community, but I think it's particularly relevant in that context—אנו יודעים שהזדקנות ביולוגית היא גורם הסיכון הגדול ביותר למחלת אלצהיימר. זה crystal clear.

העובדה שקהילת מחקר מחלת אלצהיימר לא הקדישה תשומת לב לקשר הזה היא embarrassing, in my view. זה still the case that more than half of the National Institute on Aging budget goes specifically to study Alzheimer's disease without taking into consideration the role of biological aging in Alzheimer's disease.

חלק much smaller מהתקציב goes to understanding the biology of aging. So I think that's a mistake. I think it should be clear to anyone paying attention that that's been a mistake.

And I think the fact that we now have a drug approved that targets amyloid beta but doesn't help patients should also make it clear to people that it's been a huge mistake to focus all of our efforts on studying amyloid-beta instead of studying what is creating permissive physiology for Alzheimer's disease, which is the biological aging process.

So I would certainly hope that will change. It takes a long time in biomedicine for paradigms to shift. I feel like that's starting to happen.

I feel like people are starting to understand the connection between the biological mechanisms of aging and Alzheimer's disease and other age-related diseases. I think the growth of research on, for example, senescent cells in the Alzheimer's research community, the obesity community, cancer community, is an indication that finally, finally, the biomedical community is starting to pay attention to what we've been telling them for many years now.

Which is that these hallmarks of biological aging certainly create a permissive environment for age-related disease and potentially play a causal role in age-related disease. But to some extent, that doesn't matter if we can understand that biology. We can intervene before people get sick and keep them from developing Alzheimer's disease or age-related cancers, kidney disease, heart disease, or immune senescence.

Right, all of this collection of diseases where biological age is the greatest risk factor. So yeah, I mean, frustrating, yes. Optimistic that things are changing, yes. So I hope that will continue.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: האם אתה חושב שזה קצת controversial? דיברתי בלונדון עם מתמטיקאי very renowned who played a critical role in determining, for example, the preventive effect of tamoxifen on breast cancer, ד"ר ג'ק קוזיק, and he said that aspirin is the number two cancer prevention step one can take after quitting smoking. And obviously, there's a lot of research going on, but aspirin is generic, so that's partly why the pharmaceutical industry cannot make billions and billions on widely available generic drugs.

So there is less impetus to conduct very expensive clinical trials. Rapamycin is generic. Do you think that has something to do with the reluctance of major funding for clinical trials of Alzheimer's or other dementias and rapamycin, even though they are funded not necessarily by the pharmaceutical community but by public health bodies? After all, it's the governments around the world who bear a substantial cost of caring for people with Alzheimer's disease. It's not just about the pharmaceutical industry.

ד"ר מאט קאברליין, MD: Yeah, so it's a good question. I think that's part of it. I don't think that's the primary challenge, but absolutely, I think the fact that there is not an incentive from a financial and profit perspective to develop rapamycin has contributed to the slow pace.

But actually, the bigger problem is reputational. And that stems from the fact that rapamycin was first used and FDA approved for use in organ transplant patients. So it got a reputation as an immunosuppressant that has a collection of not terrible, but not great side effects in that patient population.

At high doses given daily in organ transplant patients, there's a long list of side effects that have been at least somewhat associated with rapamycin. And so in the clinical community, because of the way it was developed and used, there is a perception among many physicians that rapamycin has bad side effects.

The data are clear in my mind. I think most people who have read the studies on once-weekly lower dose rapamycin use in healthy people will agree with this, that in that context, the side effects from rapamycin are very small. And in fact, in most cases, not different from a placebo.

But because the reputation is already there, it's difficult, I found, in the clinical community to overcome a reputation problem. So I think it's the combination of the lack of profit motive, and maybe even more so the reputation challenge that rapamycin has, as a barrier to getting clinical trials funded outside of the pharmaceutical community.

מניסיוני האישי, אוכל לומר לכם, מכיוון שדיברתי עם אנשים באיגוד האלצהיימר ובקבוצות פוטנציאליות נוספות שיכולות לממן מחקרים מסוג זה, מציגים בפניהם את הנתונים שמראים שבכל מודל עכבר של מחלת אלצהיימר ובהזדקנות נורמטיבית בעכברים עבור דמנציה ומחלת פרקינסון, רפמיצין (rapamycin) פועל, ופועל היטב.

הם נלהבים מהאפשרות לבצע ניסוי קליני. לאחר מכן הם מדברים עם רופא כלשהו שלא מכיר את הנתונים, כנראה מעולם לא השתמש ברפמיצין, אך נאמר לו שיש לו תופעות לוואי רבות. והמומחה שלהם אומר להם, 'כן, לרפמיצין יש תופעות לוואי רבות', והם נעשים פחות מעוניינים לחקור אותו עבור מחלת אלצהיימר.

אז אני חושב שזו הייתה בעיה. אני גם לא ממש מבין מדוע, גם אם תופעות הלוואי של רפמיצין היו דומות למה שנראה בחולי השתלת איברים בהקשר זה, אם היה לי מישהו קרוב שחולה במחלת אלצהיימר, אני די בטוח שהוא ואני היינו מוכנים לסבול את רמת תופעות הלוואי הזו אם ניתן היה לדחות את מחלת האלצהיימר בעשר שנים, או חמש עשרה שנים, או אולי למנוע אותה לחלוטין.

אז אני עדיין לא ממש מבין את הדאגה מתופעות הלוואי. אבל זה גם לא אמיתי. ואני חושב שזה מצער. בהדרגה, זה משתנה שוב.

אני נע בין תסכול על הזמן הארוך שנדרש לאופטימיות שבסופו של דבר, אני מרגיש שיש תנופה מסוימת שבה אנשים מתחילים למעשה לאסוף נתונים על תופעות לוואי וסיכון ומשנים לאט את התפיסה בעולם הקליני לגבי רפמיצין. עדיין, זה יהיה דרך ארוכה, אבל אני חושב שזה היה אחד הדברים העיקריים שמנעו ניסויים קליניים מסוג זה למשהו כמו מחלת אלצהיימר.