חשיבה מחדש על התקרחות אזורית: סוגים ביולוגיים שונים והשלכות טיפוליות

תוכן העניינים

• מבוא: אתגר לתפיסות המסורתיות
• האם התקרחות אזורית היא מחלה אחת או רבות?
• התקרחות אזורית אוטואימונית לעומת לא-אוטואימונית
• הצורך הקריטי בביומרקרים טובים יותר
• מדוע הפרוגנוזה שונה כל כך בין מטופלים
• מעבר לתאי T CD8+: שחקנים חיסוניים נוספים
• התפקיד המרכזי של הפריבילגיה החיסונית של זקיק השערה
• משמעויות לעתיד הטיפול
• מידע מקור

מבוא: אתגר לתפיסות המסורתיות

מאמר פרספקטיבה זה, המבוסס על דיונים בוועידת הפסגה של הקרן הלאומית להתקרחות אזורית ב-2018, בוחן מחדש שאלות יסוד בנוגע לגורמי ההתקרחות האזורית. המחבר טוען שהתפיסה המסורתית של התקרחות אזורית כישות מחלה אחת כבר אינה תואמת את מה שחוקרים למדו על ביטוייה השונים ותוצאותיה.

חוקרים מכירים היום שדפוס הנשירה האופייני להתקרחות אזורית דורש ארבעה תנאים ספציפיים להתפתח. ראשית, חייב להיות חדירה דלקתית של תאים סביב זקיקי השיער המפרישה אינטרפרון-גמא (IFNg). שנית, הפריבילגיה החיסונית הטבעית של זקיק השערה חייבת לקרוס. שלישית, חייב להתרחש דיסטרופיה משמעותית של זקיק השערה המובילה לנשירה. רביעית, בדרך כלל מתרחשת נסיגה מוקדמת של זקיקי השיער.

מה שמעניין במיוחד הוא שמחקר מראה שדפוס נשירה זה של התקרחות אזורית יכול להתפתח לעיתים ללא תגובה אוטואימונית ספציפית נגד אנטיגנים של זקיק השערה. זה מצביע על כך שהתקרחות אזורית אינה בהכרח ישות מחלה נפרדת, אלא דפוס תגובה סטריאוטיפי שזקיקי שיער בריאים יכולים להפגין אם ארבעת התנאים הללו מתרחשים יחד.

האם התקרחות אזורית היא מחלה אחת או רבות?

הביטוי השונה מאוד והפרוגנוזה המשתנה של סוגי התקרחות אזורית שונים הצביעו זה מכבר על כך שאולי אין מדובר במחלה אחת. בעוד התחום ממשיך להבחין בין סוגי התקרחות אזורית לפי היקף ותפוצה של נשירת שיער (מוקדית, רב-מוקדית, טוטליס, אוניברסליס, מפוזרת), סיווגים קליניים אלה עשויים שלא לשקף הבדלים ביולוגיים בסיסיים.

מחקר מצביע על כך שעם התגברות הכרוניות, הפנוטיפ של התקרחות אזורית משתנה דינמית. התקרחות אזורית חריפה ומתקדמת במהירות מראה אפלוביום אנאגן (נשירת שיער בשלב הצמיחה), בעוד התקרחות אזורית כרונית מדגימה אפלוביום טלוגן (נשירת שיער במנוחה) עם אקסוגן מוקדם (נשירת שיער).

אנו יודעים שתאי T CD8+ בלבד יכולים לעורר נגעי נשירה דמויי התקרחות אזורית, בעוד נוגדנים עצמיים נגד אנטיגנים של זקיק השערה אינם מצליחים לעשות זאת. עם זאת, תת-אוכלוסיות מסוימות של תאי NK (תאי הרג טבעיים) יכולות גם הן לעורר נגעי התקרחות אזורית ללא צורך בנטייה גנטית ספציפית או באנטיגנים עצמיים. זה תומך ברעיון שנזק לא ספציפי לזקיק השערה עשוי להספיק כדי לעורר התקרחות אזורית במקרים מסוימים.

התקרחות אזורית אוטואימונית לעומת לא-אוטואימונית

המאמר מציע להבחין בין התקרחות אזורית אוטואימונית (AAA) לצורות לא-אוטואימוניות. רק בחולי AAA קיימות עדויות לתגובה אוטואימונית ספציפית התלויה בתאי T CD8+ שבה חוקרים יכולים להדגים תאי T אוטוריאקטיביים נגד אנטיגנים עצמיים הקשורים לזקיק השערה.

מטופלים עם היסטוריה אישית או משפחתית חיובית של הפרעות אוטואימוניות אחרות, התקרחות אזורית עם הישנויות תכופות, או התקרחות אזורית מתקדמת במהירות עשויים להיות מועמדים מובילים להצגת הווריאנט AAA. רק בתת-אוכלוסייה זו יש הגיון לחפש אנטיגנים עצמיים פתוגניים ותאי T אוטוריאקטיביים.

בצורות לא-AAA, דפוס התגובה של התקרחות אזורית עשוי לנבוע מנזק לא ספציפי לזקיק השערה הגורם לקריסת הפריבילגיה החיסונית ולדיסטרופיה מספקת של זקיק השערה. הבחנה זו בעלת השלכות מרכזיות על גישות טיפוליות, כפי שיידון בהמשך מאמר זה.

הצורך הקריטי בביומרקרים טובים יותר

זיהוי ביומרקרים אמינים להבחנה בין תת-הקבוצה AAA לסוגי התקרחות אזורית אחרים הוא קריטי קלינית. רק בהתקרחות אזורית אוטואימונית יש הגיון בפיתוח טיפול מרפא המכוון לכינון מחדש של סבילות נגד אנטיגנים עצמיים של זקיק השערה או לסילוק תאי T CD8+ אוטוריאקטיביים להשגת הצלחה טיפולית מתמשכת.

בצורות לא-אוטואימוניות של התקרחות אזורית, טיפול סימפטומטי שכונן מחדש ושומר על הפריבילגיה החיסונית של זקיק השערה עשוי להספיק. התחום нужוק בביומרקרים מולקולריים שיכולים להבחין באופן אמין בין חולי AAA לצורות לא-אוטואימוניות עם פרוגנוזה טובה יותר.

כיום, אינדיקטורים קליניים מספקים את המידע הפרוגנוסטי האמין ביותר. אלה כוללים:

• היקף, תפוצה והתקדמות של נגעי נשירת שיער
• נוכחות אופיאזיס (דפוס דמוי-פס סביב קו השיער)
• דיסטרופיה או בורות בציפורניים
• נוכחות אטופיה (נטיות אלרגיות)
• גיל בהופעה הראשונה של התקרחות אזורית
• היסטוריה משפחתית של התקרחות אזורית או מחלה אוטואימונית נלווית

כל ביומרקר מולקולרי מוצע חייב להדגים שהוא אינפורמטיבי, אמין, וחסכוני יותר מאינדיקטורים קליניים אלה.

מדוע הפרוגנוזה שונה כל כך בין מטופלים

מחקר ההתקרחות האזורית חייב להסביר מדוע לא רק היקף ותפוצת הנגעים אלא גם פרוגנוזת המחלה שונים substantially בין individuals. הסיכוי לצמיחת שיער spontanית נע בין יחסית גבוה במטופלים לא-אטופיים שהופעתם הראשונה הייתה after puberty ללא דיסטרופיה של ציפורניים או היסטוריה משפחתית, לנמוך במטופלים אטופיים pre-pubertal עם היסטוריה משפחתית של התקרחות אזורית או מחלות אוטואימוניות אחרות.

אנו still lack הסברים מספקים מדוע דפוסי נגעים מסוימים (כמו אופיאזיס) או מעורבות ציפורניים הם סמנים פרוגנוסטיים אמינים, או מדוע comorbidities כמו תסמונת Down ו-lupus erythematosus associate עם פרוגנוזה שלילית. הבסיס המולקולרי של "אטופיה" remains poorly understood, and may involve abnormalities neurophysiological כמו signaling beta-2 adrenergic defective הנמצא ב-many atopic dermatitis patients.

תאי פיטום ואאוזינופילים (תאי חיסון הקשורים באלרגיות) may be important in understanding why atopic AA patients have worse prognosis. Research shows:

• מספר האאוזינופילים ותאי הפיטום perifollicular מוגבר significantly ב-many lesional AA skin samples
• תאי חיסון קלאסיים אלה הקשורים באטופיה may play a more important role in AA than previously appreciated
• פגמים ב-beta-2 adrenergic signaling בתאי פיטום ו/או אאוזינופילים might contribute to poorer prognosis in atopic AA patients

מעבר לתאי T CD8+: שחקנים חיסוניים נוספים

בעוד much research התמקדה בתאי T CD8+, תאי חיסון אחרים deserve attention. מספר ואחוז תאי הפיטום perifollicular degranulated גבוהים significantly ב-lesional compared to non-lesional AA skin. תאים אלה proliferate abnormally, מראים מגעים פיזיים increased עם תאי T CD8+, and switch from immunoinhibitory to proinflammatory, autoimmunity-promoting phenotypes.

תפקיד המיקרוביום של זקיק השערה ודיסביוזיס (חוסר איזון) potential שלו בשמירה או פגיעה בפריבילגיה החיסונית של זקיק השערה represents an essentially uncharted frontier in AA research. האפקט הטיפולי potential של fecal microbiota transplants and discussed role of intestinal dysbiosis in AA further support exploring microbiological factors.

תאי חיסון נוספים beyond תאי T CD8+ contribute to AA:

• תאי T CD4+ drive disease severity and extent
• תאי T רגולטוריים may play important modulatory roles
• תאי T זיכרון resident might be involved in AA recurrence in the same locations
• לתאי NK יש תפקידים functional major in AA pathobiology
• תאי T גמא ו/או delta appear to play important, non-antigen-specific roles in triggering immune privilege collapse

התפקיד המרכזי של הפריבילגיה החיסונית של זקיק השערה

כל העדויות suggest שדפוס הנשירה של התקרחות אזורית doesn't develop without first collapsing the hair follicle's relative physiological immune privilege. Therapeutically, האתגר הראשוני remains preventing immune privilege collapse (to stop progression) and restoring it lastingly (to enable regrowth without immediate reattack).

מעכבי JAK likely achieve this effectively—though not in all patients, typically only temporarily, and with potential adverse effects. The top priority should be developing universally effective, well-tolerated, cost-efficient immune privilege guardians and understanding how hair follicles produce such agents.

מועמדים טיפוליים promisings כוללים FK506 (tacrolimus) topical ב-vehicles that deliver effective drug concentration to hair bulbs, and systemic "superpotent" alpha-melanocyte-stimulating hormone analogs. האסטרטגיה most appealing might be developing topical agents that upregulate production of endogenous immune privilege guardians like alpha-MSH, TGFb1/2, IL-10, and VIP (vasoactive intestinal peptide).

משמעויות לעתיד הטיפול

הבנה חדשה זו suggests that future AA management should be tailored to the specific pathogenesis pathway in each patient. This would require diagnostic biomarkers that identify the distinct pathways underlying the AA response pattern in individual patients.

Since AA is profoundly territorial (location-specific), this will likely require skin biopsies, with blood/serum biomarkers serving as auxiliary parameters. The ultimate goal is gaining mastery over protecting and restoring hair follicle immune privilege, which would represent a major advancement in AA treatment.

Key treatment implications include:

1. התקרחות אזורית אוטואימונית may require therapies that reestablish tolerance against specific autoantigens
2. צורות לא-אוטואימוניות may respond to treatments that maintain immune privilege without targeting specific immune pathways
3. קורסים קצרים של מעכבי Jak may be justified even in non-AAA patients with extensive, therapy-resistant hair loss
4. טיפול systemic ארוך-טווח may not be justified in non-AAA subgroup due to relapse after discontinuation
5. Treatment should be personalized based on the specific pathogenesis pathway in each patient

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: The Evolving Pathogenesis of Alopecia Areata: Major Open Questions

מחבר: Ralf Paus

פרסום: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10

DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על research peer-reviewed from a leading dermatology journal. The original perspective article was published as part of a supplement sponsored by the National Alopecia Areata Foundation following their 2018 Summit Meeting.