במשך עשורים, מדענים האמינו שהמיטוכונדריה (תחנות הכוח של התא) קובעות את תהליך ההזדקנות באמצעות נזק חמצוני הנוצר מייצור אנרגיה. "ההשערה המיטוכונדריאלית" הציעה שמטבוליזם מהיר יותר גורם להזדקנות מואצת. עם זאת, ניסויים עדכניים שהפריעו לתפקוד המיטוכונדריה בתולעים, בזבובים ובעכברים האריכו באופן בלתי צפוי את תוחלת החיים ב-87%-8 ללא קשר עקבי למתח חמצוני. סקירה מקיפה זו בוחנת את התפתחות התאוריה ואת הראיות המפתיעות המאתגרות הנחות ארוכות שנים לגבי מנגנוני ההזדקנות.

חשיבה מחדש על המיטוכונדריה: תובנות חדשות על הזדקנות ואריכות ימים

תוכן עניינים

• רקע: ההשערה המיטוכונדריאלית של ההזדקנות
• שיטות מחקר לחקר המיטוכונדריה וההזדקנות
• אתגרים מרכזיים להשערה המיטוכונדריאלית
• ממצאים מפתיעים: הפרעה מיטוכונדריאלית והארכת תוחלת חיים
• האם ההשערה המיטוכונדריאלית עדיין תקפה?
• משמעות הדבר עבור מטופלים
• מגבלות חשובות
• המלצות למטופלים
• מידע מקור

רקע: ההשערה המיטוכונדריאלית של ההזדקנות

תאוריית ההזדקנות המיטוכונדריאלית צמחה מתצפיות שלפיהן בעלי חיים קרירי דם חיו זמן רב יותר כאשר הוקירו, מה שהאט את המטבוליזם שלהם. זה תמך בתאוריית "קצב החיים" שהציע פרל ב-1928, שהציעה שתוחלת החיים נקבעת על ידי הוצאת אנרגיה. עד שנות ה-50, דנהאם הרמן קישר זאת למתח חמצוני, והציע שמינים ריאקטיביים של חמצן (ROS) המיוצרים במהלך ייצור האנרגיה המיטוכונדריאלי גורמים לנזק תאי מצטבר.

ראיות מפתח נראו משכנעות:

• למינים שחיו זמן רב יותר היה ייצור ROS מיטוכונדריאלי נמוך יותר (למשל, 40% פחות בציפורים לעומת יונקים)
• הגבלה תזונתית הפחיתה נזק חמצוני ב-50%-30 בעכברים
• DNA מיטוכונדריאלי ליד אתרי ייצור ROS צבר נזק גבוה פי 10 עם הגיל
• 90% מבעלי החיים המוטנטיים שחיו זמן רב הראו עמידות למתח חמצוני

שיטות מחקר לחקר המיטוכונדריה וההזדקנות

מדענים משתמשים בגישות מרובות לחקור הזדקנות מיטוכונדריאלית, לכל אחת חוזקות ומגבלות:

מחקרים השוואתיים: בחינת מינים עם תוחלות חיים שונות. לדוגמה, השוואת חולדות עירומות (תוחלת חיים של 30 שנה) לעכברים (תוחלת חיים של 3 שנים).

מניפולציה של אריכות ימים: שינוי תוחלת חיים באמצעות הגבלה תזונתית או שינויים גנטיים, ולאחר מכן מדידת סמנים חמצוניים. עם זאת, זה לא יכול לבודד השפעות מיטוכונדריאליות משינויים אחרים.

מניפולציה מיטוכונדריאלית ישירה: השיטה המכרעת ביותר:

1. שימוש בהפרעת RNA (RNAi) כדי לדכא גנים מיטוכונדריאליים בתולעים ובזבובים
2. יצירת עכברים knockout עם אנזימים נוגדי חמצון מופחתים
3. ביטוי יתר של נוגדי חמצון כמו סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD)

אתגרים מרכזיים להשערה המיטוכונדריאלית

מחקרים מתחילת שנות ה-2000 החלו לסתור את התאוריה:

ניסויים בנוגדי חמצון:

• עכברים עם SOD2 מיטוכונדריאלי מופחת היו עם 40% יותר נזק DNA אך ללא הפחתה בתוחלת החיים
• ביטוי יתר של SOD1, קטלאז, או גלוטתיון פרוקסידאז בעכברים הגביר עמידות לתאי לחץ אך לא האריך את תוחלת החיים (למעט קטלאז ממוקד מיטוכונדריה)
• חולדות עירומות הראו נזק חמצוני גבוה יותר למרות שחיו פי 10 מעכברים

מחקרי רבייה:

• חלק מצאו 25% עלייה בנזק חמצוני במהלך רבייה של יונקים
• אחרים הראו אין שינוי או אפילו נזק מופחת עם עלייה בהוצאת אנרגיה

ממצאים מפתיעים: הפרעה מיטוכונדריאלית והארכת תוחלת חיים

מחקרי ציון דרך הראו שהפרעה לתפקוד המיטוכונדריה הגבירה את אריכות הימים:

תולעים (C. elegans):

• דיכוי RNAi של תת-יחידות מורכבות מיטוכונדריאליות במהלך התפתחות האריך את תוחלת החיים הממוצעת ב-87%-32
• דיכוי קומפלקס I (nuo-2): הפחתת ATP של 40%, תנועה איטית יותר ב-50%
• דיכוי קומפלקס III (cyc-1): הפחתת ATP של 80%
• הארכת תוחלת חיים התרחשה גם במוטנטים שחיו זמן רב (daf-2)

זבובי פירות:

• דיכוי RNAi של גנים מיטוכונדריאליים האריך את תוחלת החיים של נקבות ב-19%-8
• דיכוי קומפלקס I הגביר ATP במקרים מסוימים
• דיכוי ספציפי לנוירונים בתולעים בוגרות גם האריך את תוחלת החיים

עכברים:

• עכברים mclk1+/- (ייצור אוביקווינון פגום) חיו 30%-15 זמן更长 across genetic backgrounds
• הראו 40% פחות נזק DNA ברקמת כבד
• לא נצפו פשרות פוריות

האם ההשערה המיטוכונדריאלית עדיין תקפה?

בעוד שהפרעה מיטוכונדריאלית מאריכה את תוחלת החיים במודלים מעבדתיים, שלוש שיקולים קריטיים נותרים:

1. סביבות מעבדה לעומת טבעיות: בעלי חיים במעבדה מוגנים מטורפים, ממחסור במזון ומזיהומים. השפעות מיטוכונדריאליות עשויות להיות שונות under natural stressors. לדוגמה, ATP מופחת עלול להיות קטלני בסביבות בר.

2. מגבלות מדידה: לבדיקות נזק חמצוני נוכחיות יש מגבלות. מבחן MDA-TBARS לחמצון שומנים פחות מדויק ממדידות איזופרוסטאן, והערכות נזק DNA רגישות לטכניקה.

3. השפעות ספציפיות למין: ביטוי יתר של קטלאז ממוקד מיטוכונדריה האריך את תוחלת החיים של עכברים ב-20%, מה שמרמז על השפעות תלויות הקשר. התאוריה עשויה להסביר כמה מנגנונים אך לא לשמש כעקרון אוניברסלי.

טכנולוגיות תחום מתפתח עשויות לפתור שאלות אלה through real-world studies.

משמעות הדבר עבור מטופלים

ממצאים אלה משפיעים significantly על האופן שבו אנו רואים התערבויות הזדקנות:

תוספי נוגדי חמצון: מחקרי עכברים מראים שרוב הגברות נוגדי החמצון לא מאריכות את תוחלת החיים, למרות יתרונות תאיים. זה מסביר why human trials of antioxidants like vitamin E haven't consistently reduced age-related diseases.

התערבויות מטבוליות: אסטרטגיות המחקות הפרעה מיטוכונדריאלית (למשל, תרופות סוכרת מסוימות) עשויות להיות בעלות יתרונות אריכות ימים, אך השפעות likely depend on timing. בתולעים, התערבויות עם הופעה בוגרת לא האריכו את תוחלת החיים, unlike developmental ones.

גישות מותאמות אישית: הבדלים גנטיים בתפקוד המיטוכונדריה (למשל, בגן SOD2) may explain why some age-related treatments work better for specific individuals.

מגבלות חשובות

למחקר הנוכחי יש אילוצים מרכזיים:

1. מינים מוגבלים: 95% מהנתונים מגיעים מתולעים, זבובים ועכברים מותאמים למעבדה. המיטוכונדריה שלהם עשויה להתנהג differently than in wild animals or humans.

2. פערי מדידה: רק 30% ממחקרי ההפרעה המיטוכונדריאלית מדדו directly both ROS and tissue damage, מה שהופך מנגנונים לבלתי ברורים.

3. תזמון התפתחותי: השפעות differ dramatically when interventions occur in development versus adulthood. Most human interventions would target adults.

4. הבדלים בין המינים: זבובים זכרים הראו השפעות אריכות ימים inconsistent compared to females, and most worm studies used hermaphrodites only.

המלצות למטופלים

Based on current evidence:

1. הטל ספק בשימוש אוניברסלי בנוגדי חמצון: אל תניחו שתוספי נוגדי חמצון замедלים הזדקנות - ראיות אנושיות remain weak
2. התמקדו באסטרטגיות מוכחות: הגבלה תזונתית מאריכה את תוחלת החיים across species and reduces mitochondrial oxidative damage by 50%-30 ביונקים
3. עקבו אחר מחקר מתפתח: תרכובות ממוקדות מיטוכונדריה (למשל, MitoQ) being tested for age-related conditions
4. שקלו בדיקה גנטית: אם יש לכם היסטוריה משפחתית של מחלות מיטוכונדריאליות, consult a genetic counselor
5. שמרו על בריאות מיטוכונדריאלית: פעילות גופנית סדירה improves mitochondrial efficiency without increasing oxidative damage

מידע מקור

כותרת מקורית: The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging
מחבר: Steven N. Austad
שיוך: Department of Biology, University of Alabama at Birmingham
פורסם ב: Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Issue 3, Pages 559–566
DOI: 10.1093/icb/icy068
הצגה: From the symposium "Inside the Black Box: The Mitochondrial Basis of Life-history Variation and Animal Performance" at the 2018 Society for Integrative and Comparative Biology meeting
מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר peer-reviewed that was originally published on June 22, 2018.