השתלת תאי גזע לטרשת נפוצה: ניתוח בטיחות ויעילות בן 20 שנה בבריטניה

תוכן העניינים

• מבוא: הבנת טרשת נפוצה וטיפול בתאי גזע
• כיצד בוצע המחקר
• מאפייני המשתתפים במחקר
• תהליך השתלת תאי הגזע
• תוצאות וממצאים מפורטים
• נתוני בטיחות וסיבוכים
• יעילות הטיפול לאורך זמן
• משמעות הממצאים עבור מטופלים
• מגבלות המחקר
• המלצות למטופלים
• מקור המידע

מבוא: הבנת טרשת נפוצה וטיפול בתאי גזע

טרשת נפוצה (Multiple Sclerosis, MS) היא מחלה כרונית של מערכת העצבים המרכזית והיא הגורם העיקרי לנכות בקרב מבוגרים בגיל העבודה. בבריטניה בלבד חיים יותר מ-150,000 אנשים עם טרשת נפוצה, עם כ-3.6 מקרים חדשים ל-100,000 איש מדי שנה. מחלה אוטואימונית זו מקצרת את תוחלת החיים בממוצע ב-7 שנים ומגבירה את הסיכון התמותה הכללי פי שלושה בהשוואה לאוכלוסייה הכללית.

טרשת נפוצה מופיעה בדרך כלל כטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (Relapsing-Remitting MS, RRMS) בכ-85% מהמקרים, ומתחילה לרוב בשנות ה-30 לחיים עם שכיחות גבוהה פי 2.3 בנשים compared לגברים. 15% הנותרים מפתחים טרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית (Primary Progressive MS, PPMS), המתחילה לרוב בשנות ה-40. עם הזמן, רבים מחולי RRMS עוברים לטרשת נפוצה פרוגרסיבית משנית (Secondary Progressive MS, SPMS), המאופיינת בהתקדמות נכות מתמשכת ללא התקפים מובחנים.

השתלת תאי גזע המטופויטיים אוטולוגיים (Autologous Haematopoietic Stem Cell Transplantation, AHSCT) פותחה כטיפול חד-פעמי לטרשת נפוצה מאז 1995. פרוצדורה זו פועלת על ידי "איפוס" מערכת החיסון through השמדת תאים חיסוניים פתוגניים ומאפשרת בנייה מחדש של מערכת חיסון סובלנית-עצמית. בריטניה הייתה אחת המדינות הפעילות ביותר באירופה בביצוע AHSCT לטרשת נפוצה, עם טיפול זה הממומן דרך שירות הבריאות הלאומי (NHS) לטרשת נפוצה חמורה מאז 2013.

כיצד בוצע המחקר

מחקר זה מייצג ניתוח מקיף בן 20 שנה של פעילות AHSCT ותוצאותיה ברחבי בריטניה מ-2002 עד 2023. החוקרים אספו נתונים מ-14 מרכזי השתלה משתתפים, כולל מידע אנונימי לחלוטין על 364 חולי טרשת נפוצה שעברו השתלת תאי גזע.

חולים נבחרו להשתלה על ידי צוותים רב-מקצועיים הכוללים נוירולוגים והמטולוגים על בסיס פרטני according לעקרונות מקובלים. קריטריוני הזכאות כללו מחלה פעילה despite טיפולים משניי מחלה (Disease-Modifying Therapies, DMTs), המוגדרת על ידי התקפים מתמשכים או פעילות MRI המראה נגעים חדשים, או מחלה אגרסיבית במיוחד בחולים שלא טופלו קודם אשר היו כשירים רפואית לפרוצדורה.

צוות המחקר ניתח מספר תוצאות מפתח:

• תמותה הקשורה להשתלה (מוות within 100 ימים מהטיפול)
• סיבוכי טיפול ואירועים שליליים
• הישרדות ללא התקדמות (שמירה על רמות נכות יציבות) לאחר 2 ו-5 שנים
• הפעלות ויראליות כולל נגיף אפשטיין-בר (EBV) וציטומגלווירוס (CMV)
• השפעות ארוכות טווח כולל מחלות אוטואימוניות חדשות וסרטן

ניתוח סטטיסטי בוצע באמצעות תוכנה מיוחדת, עם תוצאות הישרדות שחושבו בשיטות קפלן-מאייר והשוואות between קבוצות through ניתוח רגרסיית cox.

מאפייני המשתתפים במחקר

המחקר כלל 364 חולי טרשת נפוצה שעברו השתלת תאי גזע between 2002 ו-2023. לקבוצת המשתתפים היו המאפיינים הבאים:

דמוגרפיה בסיסית: 210 חולים (58%) היו נשים, עם גיל חציוני של 40 שנים בזמן ההשתלה (טווח: 66-18 שנים). זה משקף את אוכלוסיית הטרשת הנפוצה הטיפוסית where נשים מושפעות בתדירות גבוהה more מגברים.

סוגי טרשת נפוצה: המחקר כלל חולים across ספקטרום הטרשת הנפוצה: - 209 חולים (58%) היו עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (RRMS) - 130 חולים (36%) היו עם צורות פרוגרסיביות של טרשת נפוצה (47 עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית/PPMS, 83 עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית משנית/SPMS) - 25 חולים (6%) היו עם תת-סוג טרשת נפוצה שלא תועד

חומרת המחלה: לחולים הייתה נכות משמעותית בזמן ההשתלה, עם ציון חציוני בסולם הנכות המורחב (Expanded Disability Status Scale, EDSS) של 6.0 (טווח: 9-0). ה-EDSS הוא מדד סטנדרטי לנכות בטרשת נפוצה where ציונים גבוהים more indicate נכות greater. ציון של 6.0 means חולים typically נזקקים לעזר הליכה such as מקל או קביים להליכה of about 100 מטרים.

משך המחלה: חולים חיו עם טרשת נפוצה חציונית of 10 שנים before undergoing השתלה (טווח: 34-4 שנים), indicating שרוב ניסו multiple טיפולים others before considering השתלת תאי גזע.

התפלגות גאוגרפית: פעילות הטיפול התרכזה around לונדון ושפילד, עם many חולים traveling מרחקים significant לטיפול. notably, 15 חולים came from רפובליקת אירלנד. הניתוח revealed אי-שוויון גאוגרפי substantial בגישה לטיפול זה across אזורים different של בריטניה.

תהליך השתלת תאי הגזע

תהליך השתלת תאי הגזע followed פרוטוקולים מקובלים across כל 14 המרכזים המשתתפים, which were all accredited by ארגוני תקנים בינלאומיים recognized.

איסוף תאי גזע: רוב החולים (98%) קיבלו תאי גזע that were mobilized using ציקלופוספמיד (במינונים of 4-2 g/m²) followed by G-CSF יומי at 10-5 μg/kg starting 24 שעות after ציקלופוספמיד for 10-7 ימים. מספר small received G-CSF only mobilization if איסוף based על ציקלופוספמיד failed.

תכשיר הכנה (Conditioning Regimen): הרוב המכריע של החולים (361/352, 98%) received תכשיר הכנה consisting of ציקלופוספמיד וגלובולין אנטי-תימוציטי ארנב (r-ATG, Thymoglobulin). התכשירים הספציפיים were: - ציקלופוספמיד 200 mg/kg based on משקל גוף אידיאלי - ATG ארנב at either 6.0 mg/kg או 7.5 mg/kg - 61% מהחולים (360/219) received המינון הגבוה more of r-ATG of 7.5 mg/kg או more

מיעוט small (361/9, 2%) received תכשיר הכנה different called BEAM-ATG (carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan plus מינון ATG equivalent).

החזרת תאי הגזע (Reinfusion): חולים received מינון minimum of 2.0 × 10⁶/kg תאי CD34+ following תקופת washout of 24 שעות after הכנה. כל החולים engrafted successfully, עם זמן חציוני until התאוששות נויטרופילים of 11 ימים (טווח: 13-10 ימים).

טיפול תומך: כל המרכזים provided טיפול תומך מקיף including עירויי טסיות דם ותאי דם אדומים, prophylaxis אנטי-מיקרוביאלית, ניהול חום, תמיכה תזונתית, ופיזיותרפיה according לפרוטוקולים מקובלים.

תוצאות וממצאים מפורטים

המחקר produced נתונים מקיפים on both הבטיחות והיעילות of השתלת תאי גזע לטרשת נפוצה over תקופה of 20 שנה בבריטניה.

פעילות הטיפול Over Time: החוקרים observed עלייה significant בפעילות AHSCT after 2016, driven by מודעות increased, הנחיות מימון, ופרסום מחקר supporting. הייתה ירידה temporary בפעילות during 2022-2021 due למגפת COVID-19.

פערים בגישה גאוגרפית: הניתוח revealed אי-שוויון significant בגישה לטיפול across אזורים different של בריטניה. Using נתוני מיקוד חולים, חוקרים calculated שיעורי היארעות of AHSCT per מיליון אוכלוסייה, confirming that some אזורים had פעילות markedly less compared לאזורים around לונדון ושפילד.

חולים בינלאומיים: המחקר כלל 15 חולים from רפובליקת אירלנד who traveled לבריטניה לטיפול, highlighting הביקוש הבינלאומי לפרוצדורה זו.

נתוני בטיחות וסיבוכים

המחקר provides נתוני בטיחות מפורטים that are crucial for חולים considering אפשרות טיפול זו.

סיבוכים מוקדמים: Where נתונים were available (261/253 חולים), 97% experienced some סיבוכים מוקדמים, though most were manageable with טיפול רפואי standard: - עומס נוזלים (more than 2% עלייה במשקל גוף) occurred in almost כל החולים (221/218, 99%) - אגירת נוזלים/עלייה במשקל clinically significant occurred in 307/161 חולים (52%) - חום בדרגה גבוהה during הכנה occurred in 86% מהחולים (261/225)

תמותה הקשורה לטיפול: היו 5 מקרי מוות within 100 ימים from השתלת תאי גזע, representing שיעור תמותה of 1.4%. כל מקרי המוות occurred בחולים with נכות baseline מתקדמת (EDSS חציוני: 6.5). הגורמים were primarily רעילות from תכשיר ההכנה leading to אי-ספיקה cardio-respiratory או הפרעות קצב לב. שני חולים died before החזרת תאי הגזע could occur.

Among חמשת חולים these, שניים had PPMS ושלושה had RRMS, though חולי RRMS had משך מחלה חציוני of 9 שנים from תסמינים first, suggesting they were likely transitioning לטרשת נפוצה פרוגרסיבית משנית.

מוות מאוחר: שלושה מקרי מוות additional occurred beyond שנה אחת after transplant: - אחד due להתקדמות טרשת נפוצה - אחד due ל-COVID-19 - אחד with סיבה unknown (חולה lost למעקב) כל החולים these had מחלה מתקדמת significant advanced בהשתלה (ציוני EDSS of 7.5, 6.5, ו-6).

השפעות מאוחרות: המחקר tracked סיבוכים ארוכי טווח: - ממאירויות חדשות developed in 315/5 חולים (1.6%): סרטן עור (2 חולים), לוקמיה לימפובלסטית חריפה של תאי T (1), סרטן הערמונית (1), וסרטן השד (1) - מחלות אוטואימוניות משניות developed in 305/24 חולים (7.9%): predominantly מחלת תריס (21 חולים), thrombocytopenia immune (2), ומחלת צליאק (1)

הפעלות ויראליות: ניטור ויראלי revealed ממצאים important: - הפעלת CMV occurred in 307/66 מקרים (21%), עם הפעלה clinically significant in 66/47 מקרים (15% מהחולים with נתונים) - הפעלת CMV was more common with מינוני r-ATG גבוהים more >6.0 mg/kg (29% vs. 8%, p = 0.0005) - הפעלת EBV occurred in 76% מהחולים where ניטור was performed (311/235) - 15 חולים (6% from those with הפעלת EBV) required טיפול with rituximab - No מקרים of מחלת EBV clinically significant occurred after 2019 when טיפול מניעתי with rituximab was implemented

יעילות הטיפול לאורך זמן

המחקר provides עדות משכנעת ליעילות ארוכת הטווח of השתלת תאי גזע בעצירת התקדמות טרשת נפוצה.

הישרדות כללית ללא התקדמות: הניתוח showed תוצאות excellent: - 83.5% מהחולים remained free from התקדמות נכות at 2 שנים post-השתלה - 62.4% remained progression-free at 5 שנים post-השתלה

תוצאות לפי סוג הטרשת הנפוצה: התוצאות השתנו באופן משמעותי בהתאם לסוג הטרשת הנפוצה: - מטופלים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (RRMS) הדגימו הישרדות ללא התקדמות טובה יותר משמעותית בהשוואה לחולים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית (PPMS) (יחס סיכון 2.07) וטרשת נפוצה פרוגרסיבית משנית (SPMS) (יחס סיכון 1.69) - גם בקבוצת ה-PPMS, שלרוב מגיבה פחות טוב לטיפול, 46% מהחולים לא הדגימו התקדמות נכות 5 שנים לאחר ההשתלה

השפעת מינון ה-ATG: מטופלים שקיבלו מינונים נמוכים יותר של r-ATG (≤6.0 מ"ג/ק"ג) הדגימו תוצאות הישרדות ללא התקדמות טובות יותר משמעותית בהשוואה לאלה שקיבלו מינונים גבוהים יותר (יחס סיכון = 2.52, p = 0.0005). השפעה זו הייתה בולטת ביותר בחולים עם RRMS.

השפעת הפעלות נגיפיות: מטופלים עם הפעלה נגיפית משמעותית של EBV (מעל 300,000 עותקים/מ"ל) ואלה עם הפעלות CMV הדגימו שיעורי הישרדות ללא התקדמות נמוכים יותר, מה שמרמז כי סיבוכים נגיפיים עשויים להשפיע על תוצאות ארוכות טווח.

ניתוח תקופות זמן: תוצאות דומות נצפו במטופלים שעברו השתלה לפני ואחרי 2013, דבר המצביע על תוצאות עקביות לאורך תקופת המחקר בת שני העשורים.

משמעות הממצאים עבור חולים

מחקר בריטי גדול זה מספק עדויות חזקות מהעולם האמיתי התומכות בבטיחות וביעילות של השתלת תאי גזע עבור חולים מתאימים עם טרשת נפוצה.

עבור חולים עם טרשת נפוצה עמידה לטיפול: התוצאות מראות כי AHSCT (השתלת תאי גזע עצמית) יכולה לספק שליטה ארוכת טווח במחלה עבור חולים שלא הגיבו באופן מספק לטיפולים משניי מהלך המחלה המקובלים. שיעור ההישרדות ללא התקדמות של 62.4% לאחר 5 שנים בולט במיוחד בהתחשב בכך שרבים מהחולים היו עם מחלה מתקדמת ונכשלו בטיפולים אחרים.

עיתוי הטיפול: התוצאות הטובות יותר עבור חולי RRMS בהשוואה לצורות הפרוגרסיביות מצביעות על כך שהתערבות מוקדמת יותר במהלך השלב ההתקפי-הפוגתי עשויה להניב תוצאות עדיפות. עם זאת, גם חולים עם צורות פרוגרסיביות הדגימו תועלות משמעותיות, כמעט מחצית מהם לא הדגימו התקדמות נכות לאחר 5 שנים.

שיקולי בטיחות: בעוד שההליך כרוך בסיכונים (שיעור תמותה של 1.4% במחקר זה), יש לאזן אותם מול הסיכונים של התקדמות טרשת נפוצה בלתי נשלטת. שיעור התמותה השתפר משמעותית משיעורים היסטוריים של 7.3% הודות לשיפורים בבחירת החולים ובפרוטוקולי הטיפול.

חשיבות הניסיון המרכזי: ריכוז ההליכים במרכזים מנוסים בלונדון ושפילד תרם ככל הנראה לפרופיל הבטיחות הנראה לעין. על חולים לבקש טיפול במרכזים עם ניסיון משמעותי בהשתלת תאי גזע לטרשת נפוצה.

ניטור ארוך טווח: הממצאים מדגישים את החשיבות של ניטור ארוך טווח לתופעות מאוחרות כולל מחלות אוטואימוניות משניות וגידולים ממאירים, אם כי אלה התרחשו בשיעורים יחסית נמוכים (7.9% ו-1.6% соответственно).

מגבלות המחקר

בעוד שמחקר זה מספק נתונים valuable מהעולם האמיתי, יש לשקול מספר מגבלות:

עיצוב רטרוספקטיבי: כניתוח רטרוספקטיבי המתפרש על פני 20 שנה, המחקר חסר את התנאים המבוקרים של ניסוי אקראי. פרוטוקולי הטיפול התפתחו עם הזמן, and criteria for patient selection may have varied between centers.

נתונים חסרים: some data points were missing for certain patients, particularly for longer-term follow-up. For example, EBV monitoring was not performed in 53 cases (14.5%), and some late effect data was incomplete.

הטיית בחירה: patients selected for transplantation likely represented a specific subgroup with particular characteristics that made them suitable candidates, which may limit generalizability to all MS patients.

Lack of Control Group: Without a control group of similar patients who did not receive transplantation, it's difficult to determine exactly how much benefit was derived specifically from the procedure versus other factors.

ריכוז גיאוגרפי: The concentration of procedures at specific centers may mean that outcomes reflect the expertise of those particular teams rather than what might be achievable more broadly.

המלצות עבור חולים

Based on the findings of this comprehensive study, patients with MS considering stem cell transplantation should:

1. Seek evaluation at experienced centers with multidisciplinary teams including both neurologists and haematologists familiar with MS stem cell transplantation
2. Consider timing carefully - earlier intervention during the relapsing-remitting phase may yield better outcomes
3. Discuss the specific conditioning protocol with their medical team, particularly the ATG dose, as lower doses (≤6.0 mg/kg) were associated with better outcomes
4. Ensure comprehensive viral monitoring is part of their treatment plan, particularly for EBV and CMV
5. Plan for long-term follow-up to monitor for potential late effects including secondary autoimmune conditions and malignancies
6. Advocate for improved access to this treatment across all UK regions to address the current geographical disparities
7. Participate in ongoing research such as the STAR-MS study to help build the evidence base for this treatment

Patients should have realistic expectations about outcomes - while many experience long-term disease stabilization, individual results vary based on MS type, disease duration, disability level, and other factors.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Autologous haematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis in the UK: A 20-year retrospective analysis of activity and haematological outcomes from the British Society of Blood and Marrow Transplantation and Cellular Therapy (BSBMTCT)

Authors: Majid Kazmi, Paolo A. Muraro, Varun Mehra, Ian Gabriel, Eleonora De Matteis, Gavin Brittain, Alice Mariottini, Richard Nicholas, Eli Silber, Julia Lee, Rachel Pearce, Ruth Paul, Maria Pia Sormani, Alessio Signori, Victoria Potter, Eduardo Olavarria, Ram Malladi, Basil Sharrack, John A. Snowden

Publication: British Journal of Haematology (2025), DOI: 10.1111/bjh.20199

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research published in a medical journal. It is intended to help patients understand the original scientific content but should not replace professional medical advice. Always consult with your healthcare team about treatment decisions.