השתלת תאי גזע לטרשת נפוצה: מדריך מקיף למטופל

תוכן עניינים

• מבוא: הבנת טרשת נפוצה והתפתחות הטיפולים
• מהי השתלת תאי גזע המטופויטיים עצמית?
• סקירת מחקרים
• תוצאות ניסויים קליניים: פרוטוקולים מיאלואבלטיביים
• תוצאות פרוטוקולים לימפואבלטיביים
• מחקרים המשתמשים בפרוטוקולי התנייה מעורבים
• ממצאים ממחקרים תצפיתיים ורטרוספקטיביים
• ממצאים עיקריים וגורמי הצלחה
• סיכונים למחלות אוטואימוניות לאחר ההשתלה
• משמעות הממצאים עבור מטופלים
• מגבלות ושיקולים במחקר
• המלצות למטופלים
• מקורות מידע

מבוא: הבנת טרשת נפוצה והתפתחות הטיפולים

טרשת נפוצה (Multiple Sclerosis, MS) היא מחלה נוירולוגית מורכבת המתפתחת משילוב של נטייה גנטית וגורמים סביבתיים. זה מוביל לתפקוד לקוי של מערכת החיסון שבו תאי החיסון של הגוף תוקפים בטעות את המעטפת המגנה של העצבים במערכת העצבים המרכזית (מוח וחוט שדרה).

28 השנים האחרונות הביאו התקדמות משמעותית בטיפולים לטרשת נפוצה, במיוחד עבור טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (Relapsing-Remitting MS, RRMS). הטיפולים המשנים מהלך המחלה (Disease-Modifying Therapies, DMTs) הראשונים שאושרו בשנות ה-90 היו תרופות אינטרפרון-בטא וגלטיראמר אצטט, שהראו כי טיפול בתאי חיסון יכול לנהל ביעילות התקפים.

מחקרים זיהו מספר תאי חיסון מרכזיים המעורבים בהתקדמות טרשת נפוצה, כולל תאי T (במיוחד תאי Th1 ו-Th17), תאי B, תאים natural killer (NK), ותאים רגולטוריים T (Tregs). הפיתוח האחרון של טיפולים המכוונים לתאי B אישר עוד יותר את התפקיד הקריטי של התפקוד הלקוי של מערכת החיסון בטרשת נפוצה.

גישות טיפול נוכחיות כוללות טיפול מדורג (מתחילים עם טיפולים עדינים ועוברים לחזקים יותר במידת הצורך) וגישת "הכה חזק והכה מוקדם" המשתמשת בטיפולים יעילים מאוד מההתחלה למחלה אגרסיבית. הבחירה תלויה בגורמים אישיים של המטופל ובמאפייני המחלה.

מהי השתלת תאי גזע המטופויטיים עצמית?

השתלת תאי גזע המטופויטיים עצמית (Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation, aHSCT) היא הליך רב-שלבי שמטרתו לאפס את מערכת החיסון בחולי טרשת נפוצה. התהליך כולל חמישה שלבים עיקריים שהמטופלים עוברים:

1. אופטימיזציה טרום-השתלה: הערכת בריאות מקיפה, אמצעי מניעת זיהומים, והכנות כמו טיפול בנוזלים
2. גיוס תאי גזע: איסוף תאי הגזע יוצרי הדם של המטופל ממחזור הדם שלו
3. התנייה: מתן כימותרפיה עם או בלי טיפול בנוגדנים לחיסול תאי חיסון מתפקדים באופן לקוי
4. החזרת תאי גזע: החזרת תאי הגזע שנאספו קודם לבנייה מחדש של מערכת החיסון
5. טיפול לאחר ההשתלה: ניטור צמוד וטיפול תומך במהלך ההחלמה

פרוטוקולי ההתנייה משתנים בעוצמתם ומסווגים על ידי החברה האירופית להשתלת דם ומח עצם (European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) לארבע קטגוריות:

• עוצמה גבוהה: הרס מלא של מח עצם הדורש הצלה בתאי גזע (בשימוש בקרינת גוף כוללת במינון גבוה או בוסולפן)
• מיאלואבלטיבי בעוצמה בינונית: כולל BEAM + ATG (carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan עם anti-thymocyte globulin)
• לימפואבלטיבי בעוצמה בינונית: כולל CY + ATG (cyclophosphamide עם anti-thymocyte globulin) או CY + ALEM (cyclophosphamide עם alemtuzumab)
• עוצמה נמוכה: כימותרפיה ללא טיפול בנוגדנים

במקור נחשבה רק לטרשת נפוצה פרוגרסיבית בשלב סופני כאשר הוצעה לראשונה ב-1995, aHSCT נחקרת כעת לשימוש מוקדם יותר בחולים עם מחלה אגרסיבית שלא הגיבו באופן מספק לטיפולים קונבנציונליים.

סקירת מחקרים

המחקר שנותח כלל נתונים מ-2,574 מטופלים ב-46 מחקרים שבוצעו בין 1999-2022. מחקרים אלה כללו הן ניסויים קליניים והן מחקרים תצפיתיים/רטרוספקטיביים ממדינות רבות כולל ארצות הברית, איטליה, ברזיל, קנדה, הולנד ואחרות.

מתוך מטופלים אלה, 831 (32.3%) השתתפו ב-28 ניסויים קליניים בעוד 1,743 (67.7%) נכללו ב-18 מחקרים רטרוספקטיביים או תצפיתיים. המחקרים השתנו significantly בעיצובם, באוכלוסיות המטופלים ובשיטות הדיווח, מה שמקשה על השוואות ישירות.

תקופות המעקב נעו בין 6 חודשים ל-11.3 שנים, עם מחקרים שונים המדווחים על תוצאות בנקודות זמן שונות. מדד התוצאה המדווח ביותר היה הישרדות ללא התקדמות מחלה (Progression-Free Survival, PFS), שסופק על ידי רק 24 מתוך 46 המחקרים (52.2%).

מאפייני המטופלים השתנו בין המחקרים, אך generally כללו אנשים עם מחלה פעילה שהתקדמה בשנה שלפני ההשתלה וניסו לפחות טיפול אחד משנה מהלך מחלה קונבנציונלי ללא תגובה מספקת.

תוצאות ניסויים קליניים: פרוטוקולים מיאלואבלטיביים

ארבעה עשר ניסויים קליניים השתמשו בפרוטוקולי התנייה מיאלואבלטיביים, עם ארבעה שהשתמשו בפרוטוקולים בעוצמה גבוהה ועשרה שהשתמשו בפרוטוקולים בעוצמה בינונית. כל הניסויים היו מחקרי שלב מוקדם (שלב I, II, או I/II) והיו לא-מבוקרים וללא הקצאה אקראית.

הפרוטוקולים בעוצמה גבוהה כללו primarily מטופלים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית משנית (Secondary Progressive MS, SPMS), עם יוצא מן הכלל אחד (ניסוי Atkins et al. 2016) שכלל מספרים שווים של מטופלים עם RRMS ו-SPMS. למטופלים אלה generally היו ציוני נכות גבוהים יותר, עם ציוני EDSS baseline שנעו בין 6 ל-7.

ניסוי Atkins 2016 הראה את התוצאות הטובות ביותר among פרוטוקולים בעוצמה גבוהה, עם 70% מהמטופלים שהשיגו מחלה יציבה. ניסויים אחרים דיווחו על שיעורי יציבות של 54% (Nash et al. 2003), 19% (Burt et al. 2003), ו-21% (Samijn et al. 2006). שיעורי שיפור נעו בין 4% ל-14% across מחקרים אלה.

באופן notable, ניסוי Nash et al. עקב after מטופלים למשך התקופה הארוכה ביותר (12 שנים median מעקב), ומספק נתונים long-term יקרי ערך על תוצאות הטיפול. תוצאות אלה suggest that while פרוטוקולים בעוצמה גבוהה יכולים לספק benefits, הם עשויים להיות המתאימים ביותר לאוכלוסיות מטופלים ספציפיות.

תוצאות פרוטוקולים לימפואבלטיביים

ניסויים controlled עם הקצאה אקראית סיפקו evidence באיכות גבוהה יותר עבור פרוטוקולים לימפואבלטיביים. ניסוי Burt et al. 2019 השווה aHSCT באמצעות cyclophosphamide ו-ATG against טיפולים משני מהלך מחלה קונבנציונליים ב-110 מטופלים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית.

מחקר זה הראה תוצאות remarkable: after שלוש שנים, 94.5% ממטופלי ההשתלה remained יציבים או השתפרו, compared to only 25.9% בקבוצת הטיפול הקונבנציונלי. ציון EDSS ממוצע השתפר מ-2.3 ל-1.3 בקבוצת ההשתלה, while הוא החמיר מ-2.3 ל-2.9 בקבוצת הביקורת.

ניסויים non-מבוקרים עם פרוטוקולים לימפואבלטיביים also הראו תוצאות promising. ניסוי Burt et al. 2009 דיווח ש-100% מהמטופלים היו יציבים או השתפרו בשלוש שנים, עם EDSS המשתפר מ-3.1 ל-1.3. מחקרים אחרים הראו שיעורי שיפור שנעו בין 32.1% ל-90.5%.

תוצאות אלה consistently demonstrate that פרוטוקולים לימפואבלטיביים בעוצמה בינונית יכולים לייצר שיפורים קליניים significant, במיוחד עבור מטופלים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית וציוני נכות baseline נמוכים יותר.

מחקרים המשתמשים בפרוטוקולי התנייה מעורבים

Some מחקרים used פרוטוקולי התנייה heterogeneous that included פרוטוקולי עוצמה שונים. מחקרים אלה provided insights נוספים into how עוצמת הטיפול affects תוצאות across סוגי טרשת נפוצה שונים.

ניסוי Fassas et al. 2002 included מטופלים עם both טרשת נפוצה פרוגרסיבית והתקפית using פרוטוקולים בעוצמה גבוהה ובינונית. הם found ש-44% מהמטופלים השתפרו ו-44% remained יציבים, עם שיעור הישרדות ללא התקדמות מחלה של 75% ב-3.5 שנים.

מחקר Fassas et al. 2011 עם מעקב ארוך יותר (15 שנים) showed ש-6% מהמטופלים השתפרו ו-20% remained יציבים, עם הישרדות ללא התקדמות מחלה של 25% ב-15 שנים. This demonstrates that while benefits יכולים להיות long-lasting, התקדמות מחלה may still occur over תקופות extended.

מחקרי פרוטוקולים מעורבים אלה highlight that efficacy הטיפול doesn't clearly depend on עוצמת ההתנייה alone, and that גורמי בחירת מטופלים may be more important determinants of success.

ממצאים ממחקרים תצפיתיים ורטרוספקטיביים

מחקרים תצפיתיים ורטרוספקטיביים included מספרים גדולים יותר של מטופלים and provided נתונים real-world על תוצאות aHSCT. מחקרים אלה confirmed the findings from ניסויים קליניים while adding insights practical from פרקטיקה קלינית broader.

מחקר Mariottini et al. 2018 של 125 מטופלים showed ש-22% השתפרו ו-22% remained יציבים, עם תוצאות particularly טובות עבור מטופלים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית. מחקר Muraro et al. 2017 multi-מרכזי של 281 מטופלים found possible הפחתת נכות ב-66% מהמטופלים, עם 73% showing no evidence of פעילות מחלה בשנתיים.

מחקר Boffa et al. 2022 של 210 מטופלים demonstrated that ממוצע EDSS decreased ב-0.90 points per year במטופלים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית following ההשתלה. This represents שיפור functional significant that could substantially impact איכות חיים.

מחקרי real-world אלה provide evidence תומך strong that aHSCT can be effective outside of תנאי ניסוי strictly controlled, though בחירת מטופלים careful remains crucial for תוצאות optimal.

ממצאים עיקריים וגורמי הצלחה

המחקר consistently identified several factors associated with תוצאות טובות יותר after aHSCT. מטופלים שהפיקו תועלת most typically had:

• ציוני נכות baseline נמוכים יותר: ציוני EDSS מתחת ל-5.5-6.0 predicted תוצאות טובות יותר
• טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית: מטופלי RRMS responded better than צורות פרוגרסיביות
• גיל צעיר יותר: generally מתחת לגיל 45
• משך מחלה קצר יותר: פחות שנים מאז האבחנה
• מחלה דלקתית פעילה: evidence of פעילות מחלה recent

גורמים אלה align with הנחיות בחירת מטופלים שהוצעו על ידי החברה האירופית להשתלת דם ומח עצם (EBMT). הראיות suggest that התערבות מוקדמת more במהלך המחלה, before נכות significant מצטברת, provides the best opportunity for הצלחת הטיפול.

באופן interesting, some מחקרים also reported תוצאות promising עבור מטופלים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית משנית (SPMS), particularly those with מחלה פעילה. This suggests that aHSCT might be worth considering for certain מטופלי טרשת נפוצה פרוגרסיבית who continue to experience פעילות דלקתית.

סיכונים למחלות אוטואימוניות לאחר ההשתלה

ממצא important across multiple מחקרים was the development of מחלות אוטואימוניות new following aHSCT. proportion significant של מטופלים developed מחלות אוטואימוניות after treatment, which represents consideration important when weighing סיכוני הטיפול ויתרונותיו.

הסיכון נראה גבוה ביותר עם משטרי טיפול המכילים alemtuzumab. סיבוכים אוטואימוניים כללו הפרעות בבלוטת התריס, טרומבוציטופניה חיסונית, ומצבים אוטואימוניים אחרים. אלה התפתחו בדרך כלל חודשים עד שנים לאחר ההשתלה.

תופעה זו מצביעה על כך שבעוד ש-aHSCT (השתלת תאי גזע המטופויטיים אוטולוגית) יכולה לאפס את מערכת החיסון ביעילות כדי להפחית פעילות טרשת נפוצה, היא עשויה גם לחשוף או לעורר נטיות אוטואימוניות אחרות אצל אנשים רגישים. ניטור ארוך טווח סדיר חיוני כדי לאתר ולטפל בסיבוכים פוטנציאליים אלה.

יש לאזן את הסיכון לסיבוכים אוטואימוניים מול היתרונות הפוטנציאליים של הטיפול, במיוחד עבור חולים עם טרשת נפוצה אגרסיבית שלא הגיבה לטיפולים קונבנציונליים.

משמעות הדבר עבור חולים

עבור חולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית פעילה מאוד שלא הגיבה באופן מספק לטיפולים קונבנציונליים, aHSCT מהווה אופציית טיפול פוטנציאלית transformative. ההליך מציע אפשרות לשליטה ארוכת טווח במחלה ללא תרופות מתמשכות, עם רבים מהחולים המגיעים להיעדר עדות לפעילות מחלה במשך שנים לאחר הטיפול.

הראיות מצביעות על כך שהתערבות מוקדמת, לפני הצטברות נכות משמעותית, מספקת את התוצאות הטובות ביותר. חולים עם ציוני EDSS נמוכים יותר (בדרך כלל מתחת ל-5.5-6.0), גיל צעיר יותר, ומשך מחלה קצר יותר נוטים להגיב הכי טוב לטיפול.

בעוד שנחקר בעיקר בטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית, חלק מהחולים עם טרשת נפוצה מתקדמת משנית פעילה עשויים גם להפיק תועלת מ-aHSCT. זה רלוונטי במיוחד עבור חולים מתקדמים הממשיכים לחוות התקפים או עדות MRI לפעילות דלקתית.

הטיפול אכן נושא סיכונים משמעותיים, כולל זיהום בתקופת השיקום החיסוני, אי-פוריות, והתפתחות מחלות אוטואימוניות אחרות. יש לדון בסיכונים אלה בקפידה עם ספקי שירותי הבריאות כאשר שוקלים אפשרויות טיפול.

מגבלות ושיקולי המחקר

לבסיס הראיות הנוכחי יש מספר מגבלות חשובות שהחולים צריכים להבין. רוב המחקרים היו לא-ממוקדים ובלתי מבוקרים, כלומר חסרו להם קבוצות השוואה שקיבלו טיפולים חלופיים. זה מקשה על קביעת עליונות definitively על פני טיפולים יעילים אחרים.

הייתה הטרוגניות משמעותית במשטרי התנייה, אוכלוסיות חולים, ודיווחי תוצאות בין המחקרים. שונות זו מקשה על השוואה ישירה של תוצאות וזיהוי פרוטוקול הטיפול האופטימלי.

נתונים ארוכי טווח מעבר ל-10-15 שנים מוגבלים, כך שההשפעות ארוכות הטווח מאוד של aHSCT נותרות לא מובנות במלואן. בנוסף, רוב המחקרים התמקדו בחולים צעירים יותר (בדרך כלל מתחת לגיל 45), כך שהבטיחות והיעילות בחולי טרשת נפוצה מבוגרים יותר פחות מבוססות.

לבסוף, המחקרים generally הדירו חולים עם תחלואה נלווית משמעותית או נכות מתקדמת, כך שהתוצאות עשויות שלא לחול על כל חולי הטרשת הנפוצה. נדרשים יותר ניסויים אקראיים מבוקרים כדי לקבוע הנחיות טיפול definitively.

המלצות עבור חולים

אם אתה שוקל aHSCT עבור טרשת נפוצה, הנה צעדים חשובים לנקוט:

1. פנה להערכה במרכז מומחה: חפש מרכזים עם ניסיון נרחב הן בטיפול בטרשת נפוצה והן בהשתלת תאי גזע
2. קבל הערכה מקיפה: ודא הערכה יסודית של תת-סוג הטרשת הנפוצה שלך, פעילות המחלה, רמת הנכות, ומצב הבריאות הכללי
3. דון בתזמון: שקול האם התערבות מוקדמת עשויה להיות מועילה יותר מהמתנה עד לשלבים מאוחרים יותר של המחלה
4. הבן את הסיכונים: סקור בקפידה סיבוכים פוטנציאליים כולל זיהומים, אי-פוריות, וסיבוכים אוטואימוניים
5. שקול אלטרנטיבות דון בטיפולים modificadores מחלה יעילים אחרים שעשויים להיות מתאימים למצבך
6. תכנן להחלמה: התכונן לתקופת ההחלמה המורחבת ומערכות התמיכה הנחוצות
7. ארגן מעקב ארוך טווח: ודא שתוכניות במקום לניטור מתמשך לאחר הטיפול

aHSCT מייצגת אופציית טיפול מבטיחה אך רצינית הדורשת consideration זהיר וטיפול רפואי מומחה. בעוד שאינה מתאימה לכל חולי הטרשת הנפוצה, היא עשויה להציע יתרונות משמעותיים עבור אנשים שנבחרו בקפידה עם מחלה אגרסיבית שלא הגיבה לטיפולים קונבנציונליים.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: The current standing of autologous haematopoietic stem cell transplantation for the treatment of multiple sclerosis

מחברים: A. G. Willison, T. Ruck, G. Lenz, H. P. Hartung, S. G. Meuth

פרסום: Journal of Neurology (2022) 269:3937–3958

התקבל: 4 February 2022 / מעודכן: 2 March 2022 / מאושר: 3 March 2022 / פורסם ברשת: 11 April 2022

מאמר ידידותי זה לחולים מבוסס על מחקר peer-reviewed שפורסם ב-Journal of Neurology. הוא שומר על כל הנתונים והממצאים המקוריים תוך הפיכת המידע לנגיש לחולים ולמטפלים.