אופטימומאב תת-עורי לטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית: מדריך מקיף למטופל על מחקר MIRROR

תוכן עניינים

• מבוא: הבנת מחקר MIRROR
• מתודולוגיה ועיצוב המחקר
• מאפייני מטופלים וגיוס
• ממצאים ותוצאות עיקריות
• בטיחות ותופעות לוואי
• משמעות הממצאים עבור מטופלים
• מגבלות המחקר
• המלצות למטופלים
• מידע על המקור

מבוא: הבנת מחקר MIRROR

טרשת נפוצה (Multiple Sclerosis, MS) היא מחלה נוירולוגית כרונית שבה מערכת החיסון תוקפת בטעות את מעטפת המיאלין המגנה על סיבי העצב. טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, RRMS) היא הצורה הנפוצה ביותר, המאופיינת בתקופות של תסמינים חדשים או מחמירים (התקפים) ולאחריהן תקופות של הפוגה. מחקר פורץ דרך זה, המכונה מחקר MIRROR (Ofatumumab Subcutaneous Administration in Subjects With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis), בחן גישה טיפולית חדשה באמצעות הזרקות תת-עוריות של אופטימומאב.

אופטימומאב הוא נוגדן חד-שבטי המכוון נגד CD20, חלבון הנמצא על פני השטח של תאי B. תאי חיסון אלו ממלאים תפקיד משמעותי בדלקת הפוגעת בעצבים בטרשת נפוצה. מחקרים קודמים הראו כי טיפולים תוך-ורידיים נגד CD20 יכולים להפחית משמעותית את פעילות המחלה על ידי דילול תאי B במחזור הדם. עם זאת, מחקר זה בדק האם מתן תת-עורי יכול להיות יעיל באותה מיתודה תוך מתן אפשרות להזרקות ביתיות במקום עירויים תוך-ורידיים במרפאה.

החוקרים ביקשו specifically לזהות את המינון היעיל המינימלי שיכול לספק יתרונות משמעותיים תוך צמצום פוטנציאלי של תופעות הלוואי. זה חשוב במיוחד עבור טיפול ארוך טווח במחלות כרוניות כמו טרשת נפוצה, שבו מציאת האיזון הנכון בין יעילות לבטיחות היא קריטית. המחקר גם בחן האם דילול מלא של תאי B נחוץ ליעילות הטיפול או האם דילול חלקי עדיין יכול לספק יתרונות משמעותיים.

מתודולוגיה ועיצוב המחקר

מחקר MIRROR היה ניסוי קליני פאזה 2b שבוצע במרכזים רפואיים מרובים לפי סטנדרטים מדעיים קפדניים. זה היה מחקר אקראי, כפול-סמיות, מבוקר-פלצבו, כלומר מטופלים חולקו אקראית לקבוצות טיפול שונות, ולא המטופלים ולא החוקרים ידעו מי קיבל את התרופה הפעילה לעומת פלצבו במהלך תקופת הטיפול. עיצוב זה מסייע לבטל הטיה ומספק תוצאות אמינות יותר.

המחקר כלל 232 מטופלים עם צורות התקפיות של טרשת נפוצה שחולקו לחמש קבוצות טיפול:

• קבוצת פלצבו (חומר לא פעיל)
• אופטימומאב 3 מ"ג כל 12 שבועות
• אופטימומאב 30 מ"ג כל 12 שבועות
• אופטימומאב 60 מ"ג כל 12 שבועות
• אופטימומאב 60 מ"ג כל 4 שבועות

תקופת הטיפול נמשכה 24 שבועות, ולאחריה שלב מעקב בטיחותי של 24 שבועות. מטופלים שקיבלו פלצבו קיבלו מינון בודד של 3 מ"ג אופטימומאב בשבוע 12 מסיבות אתיות, כדי לוודא שאף אחד לא נשאר עם פלצבו לכל אורך תקופת המחקר. חלק מהמטופלים קיבלו "מינון הכנה" של 3 מ"ג שבוע לפני המינון הטיפולי המלא הראשון כדי potentially להפחית תגובות הקשורות להזרקה על ידי allowing דילול תאי B הדרגתי יותר.

כל המטופלים קיבלו אצטמינופן ואנטיהיסטמין לפני כל הזרקה כדי למזער תגובות פוטנציאליות. המדד העיקרי ליעילות היה המספר המצטבר של נגעים חדשים מוגברים בגדוליניום (GdE) בסריקות MRI מוחיות בשבוע 12. גדוליניום הוא חומר ניגוד המדגיש דלקת פעילה ופגיעה במחסום הדם-מוח, מה שהופך נגעים חדשים של טרשת נפוצה לנראים בסריקות MRI.

מאפייני מטופלים וגיוס

המחקר גייס 231 מטופלים שקיבלו לפחות מינון אחד של תרופת המחקר, עם 228 שנכללו בניתוח היעילות הסופי. המשתתפים היו בין הגילאים 55-18 עם ציוני EDSS (סולם הנכות המורחבת) בין 0 ל-5.5, כלומר היו להם רמות שונות של נכות מאף נכות עד לפגיעה משמעותית המשפיעה על פעילויות יומיומיות.

מאפייני המטופלים היו מאוזנים היטב בין קבוצות הטיפול:

• 67% היו נשים
• 97% היו לבנים
• גיל ממוצע 37.2 שנים
• מדד מסת גוף ממוצע 25.7 ק"ג/מ"ר
• משך מחלה ממוצע 4.38 שנים
• מטופלים חוו בממוצע 1.3 התקפים בשנה הקודמת
• 43% היו עם נגעים פעילים בסריקות MRI בשנה הקודמת

מטופלים עם שימוש קודם בחומרים ניסיוניים, רוב הנוגדנים החד-שבטיים (למעט נטליזומאב), או תרופות מדכאות חיסון הוצאו מההשתתפות. עם זאת, שימוש קודם בטיפולים משניי מהלך מחלה אחרים הותר, מה שהפך את אוכלוסיית המחקר למייצגת מטופלי טרשת נפוצה טיפוסיים המחפשים אפשרויות טיפול חדשות.

ממצאים ותוצאות עיקריות

התוצאות העיקריות הדגימו שכל קבוצות המינון של אופטימומאב הראו הפחתה משמעותית בנגעים מוחיים חדשים compared to פלצבו. המספר המצטבר של נגעי GdE חדשים הופחת ב-65% עבור כל קבוצות האופטימומאב combined compared to פלצבו (p < 0.001), what indicates אפקט טיפולי מובהק סטטיסטית.

ניתוח post-hoc (לא כולל שבועות 4-1 כדי להתחשב בפעילות מחלה שהחלה before שהטיפול יכול להשפיע במלואו) הראה תוצאות מרשימות even more:

• כל המינונים המצטברים של אופטימומאב ≥30 מ"ג ל-12 שבועות השיגו הפחתה ≥90% בנגעים חדשים
• ההפחתה נעה between 71% ל-92% across קבוצות מינון שונות
• תוצאות אלו היו מובהקות סטטיסטית (p ≤ 0.002) עבור all ההשוואות

המחקר חשף דפוס ברור של דילול תאי B תלוי-מינון:

• 60 מ"ג כל 4 שבועות הפחיתו תאי B ל-<2% מרמות הבסיס
• 30 מ"ג ו-60 מ"ג כל 12 שבועות הפחיתו תאי B לכ-5% מבסיס
• 3 מ"ג כל 12 שבועות הפחיתו תאי B לכ-25% מבסיס

באופן remarkable, דילול מלא של תאי B לא היה necessary עבור אפקט טיפולי robust. Even המינון 3 מ"ג (שדילל תאי B only partially) הפחית significantly נגעי MRI חדשים. ממצא זה מאתגר את החשיבה המקובלת שדילול כמעט-מלא של תאי B נדרש לטיפול יעיל בטרשת נפוצה.

שיעורי התקפים קליניים הראו דפוס consistent with ממצאי MRI, though ההבדלים לא reached מובהקות סטטיסטית during תקופת הפלצבו-הבקרה הקצרה של 12 שבועות. Over 24 שבועות, 25% ממטופלי הפלצבו חוו התקפים compared to 22%-9% across קבוצות האופטימומאב.

בטיחות ותופעות לוואי

פרופיל הבטיחות של אופטימומאב תת-עורי היה generally manageable and consistent עם נתונים קיימים על אופטימומאב. During 12 השבועות הראשונים, 64% ממטופלי הפלצבו ו-74% ממטופלי האופטימומאב חוו אירועים שליליים. אירועים אלו היו largely קלים עד בינוניים בחומרתם, and no מקרי מוות של מטופלים occurred during המחקר.

האירוע השלילי הנפוץ ביותר היה תגובות הקשורות להזרקה (IRRs), which occurred in:

• 52% ממטופלי האופטימומאב overall (נע between 66%-41% across קבוצות מינון)
• 15% ממטופלי הפלצבו
• 97% מתגובות אלו היו קלות עד בינוניות בחומרתן
• תגובות היו most common עם המינון הראשון (50%-29% מהמטופלים) and diminished עם מינונים subsequent (18%-1% בשבוע 12)

אירועים שליליים חמורים occurred in 3% מהמטופלים during שבועות 12-0, including תגובות הקשורות להזרקה ב-3 מטופלים. מטופל אחד חווה תסמונת שחרור ציטוקינים within hours של המינון הראשון 60 מ"ג but continued in המחקר. אירועים חמורים others included אבני מרה, היפוקלמיה (רמת אשלגן נמוכה), אנגיואדמה, and אורטיקריה (סרפדת), each occurring in מטופלים בודדים.

שיעורי זיהומים היו דומים across קבוצות הטיפול, with no מקרים של זיהומים אופורטוניסטיים (including leukoencephalopathy multifocal progressive) or הפעלה מחדש של hepatitis B. only ארבעה מטופלים developed נוגדנים against אופטימומאב (נוגדנים אנושיים anti-אנושיים), and דילול תאי B occurred as expected in all מטופלים אלו.

During תקופות המעקב (שבועות 48-24 and מעקב individualized), ממצאי הבטיחות remained consistent with no דאגות בטיחות בלתי צפויות חדשות. most המטופלים (74%-64%) across קבוצות האופטימומאב השיגו התאוששות תאי B by סוף המחקר, עם median זמן להתאוששות approximately 14-11 חודשים depending on המינון.

משמעות הממצאים עבור מטופלים

מחקר זה מספק evidence compelling שאופטימומאב תת-עורי מציע גישה טיפולית חדשה promis

המלצות למטופלים

על בסיס ממצאי מחקר MIRROR, מטופלים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית צריכים לשקול את הדברים הבאים:

1. שוחחו עם הנוירולוג שלכם על אפשרויות טיפול תת-עורי מכיוון שמחקר זה מדגים כי מתן תת-עורי יכול להיות יעיל מאוד תוך מתן נוחות רבה יותר מטיפולים תוך-ורידיים.
2. הבינו כי תגובות בהזרקה הן שכיחות אך בדרך כלל פוחתות לאחר המנה הראשונה. טיפול מונע עם אצטמינופן ואנטיהיסטמינים יכול לסייע בניהול תגובות אלו.
3. הכירו בכך שייתכן כי אין צורך בדלדול מלא של תאי B לטיפול יעיל. דבר זה עשוי לאפשר אסטרטגיות מינון גמישות יותר השומרות על היעילות תוך מזעור תופעות הלוואי.
4. השתתפו בקבלת החלטות משותפת עם ספק שירותי הבריאות שלכם בנוגע לאפשרויות הטיפול, תוך התחשבות הן ביתרונות הפוטנציאליים והן בסיכונים של כל טיפול חדש.
5. הישארו מעודכנים במחקר המתמשך, מכיוון שמחקרי שלב 3 ארוכי טווח יספקו נתונים מקיפים יותר על תוצאים קליניים ובטיחות ארוכת טווח.

בעוד שתוצאות אלו מבטיחות, מטופלים צריכים לעבוד בצמוד עם ספקי שירותי הבריאות שלהם כדי לקבוע את גישת הטיפול המתאימה ביותר על בסיס נסיבותיהם האישיות, פעילות המחלה ומטרות הטיפול. התייעצו תמיד עם הנוירולוג שלכם לפני ביצוע שינויים כלשהם במשטר הטיפול שלכם.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Subcutaneous ofatumumab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: The MIRROR study

מחברים: Amit Bar-Or, MD, Richard A. Grove, MSc, Daren J. Austin, PhD, Jerry M. Tolson, PhD, Susan A. VanMeter, MD, Eric W. Lewis, MD, Frederick J. Derosier, DO, Monica C. Lopez, Sarah T. Kavanagh, MPH, Aaron E. Miller, MD, and Per S. Sorensen, MD

פרסום: Neurology 2018;90:e1805-e1814. doi:10.1212/WNL.0000000000005516

הערה: מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ומטרתו לייצג במדויק את ממצאי המחקר המקורי תוך הפיכתם לנגישים לקוראים שאינם מומחים. לפרטים מלאים, אנא פנו לפרסום המקורי.