מדובר בתינוק בן 10 חודשים שפיתח הקאות מתמשכות, ירידה במשקל ורמות סידן גבוהות באופן מסוכן (היפרקלצמיה). לאחר בדיקות מקיפות, הרופאים קבעו כי הגורם הוא מצב גנטי נדיר בשם חסר CYP24A1, המונע מהגוף לעבד ויטמין D כראוי. האבחנה אושרה באמצעות בדיקות דם מיוחדות שהראו מטבוליזם לא תקין של ויטמין D, והטיפול התמקד בניהול תזונתי קפדני למניעת הצטברות סידן נוספת ונזק כלייתי.
More from Diagnostic Detectives Network
הבנת מקרה מורכב: תינוק בן 10 חודשים עם הקאות ורמות סידן גבוהות
תוכן העניינים
- תיאור המקרה: סיפורו של המטופל
- היסטוריה רפואית וממצאי הבדיקה
- תוצאות בדיקות המעבדה
- אבחנה מבדלת: מה יכול לגרום לכך?
- הפרעות גנטיות והיפרקלצמיה
- הגעה לאבחנה הסופית
- בדיקות אבחון מאששות
- הבנת המטבוליזם של ויטמין D
- גישה טיפולית וניהולית
- השלכות קליניות עבור מטופלים
- מגבלות מחקר מקרה זה
- המלצות למשפחות
- מידע מקור
תיאור המקרה: סיפורו של המטופל
תינוק בן 10 חודשים שהיה בריא עד כה אושפז בבית החולים עקב הקאות, ירידה במשקל ורמות סידן מסוכנות בדמו (היפרקלצמיה). תסמיניו החלו שבועיים לפני האשפוז כאשר החל לחוות אירועי הקאות projectile (הקאות קשות) כל כמה ימים, בדרך כלל לאחר אכילת מזון מוצק.
למרות ההקאות, הילד נותר פעיר וערני בין האירועים. במהלך 12 הימים הבאים, ההקאות הפכו תכופות יותר, התרחשו מדי יום והופיעו גם לאחר שתיית נוזלים. יומיים לפני האשפוז, הוא נבדק במרפאת ילדים שם נמצא כי משקלו נמוך משמעותית ועומד על 7.36 ק"ג (באחוזון ה-0.4 בלבד לגילו).
הוריו דיווחו כי פיתח סלידה חזקה ממזון, הגיב בהתקפי הקאה למראה אוכל, והחל לסרב לאכול דבר דרך הפה. הם גם ציינו כי נראה שהוא צמא באופן מוגזם ושתה כמויות גדולות של נוזלים כאשר הוצעו לו, אפילו מצץ מים ממגבות במהלך הרחצה.
היסטוריה רפואית וממצאי הבדיקה
המטופל נולד לאחר 38 שבועות היריון עקב יתר לחץ דם הריוני אימהי. הוא קיבל טיפול יילודים שגרתי והגיע לכל אבני הדרך ההתפתחותיות התקינות. גדילתו הייתה תקינה עד לבדיקת התשעה חודשים, כאשר הרופאים ציינו שמשקלו ירד לאחוזון ה-1.6 מהאחוזון ה-27.1 בגיל 6 חודשים.
בהיסטוריה הרפואית שלו נכללו מחלת ריפלוקס קיבתי-ושטי (GERD) ואקזמה. הוא נטל אומפרזול עבור GERD אך לא ויטמינים או תוספים. היסטוריה משפחתית חשפה מספר מצבים רלוונטיים: אביו סבל מ-GERD ומלנומה עם קרדיומיופתיה שנזקקה להשתלת לב, סבתו מצד האב סבלה מתסמונת לינץ' והיפרפארתירואידיזם, ודודו מצד האם סבל מתסמונת די-ג'ורג'.
בבדיקה בעת האשפוז, לילד הייתה טמפרטורה של 36.1°C, לחץ דם של 102/78 מ"מ כספית, דופק של 140 פעימות לדקה, וקצב נשימה של 40 נשימות לדקה. הוא נראה ערני אך רזה, עם עור יבש שהציג גירודים. בטנו הייתה רכה ללא נפיחות או רגישות, וטונוס השרירים היה תקין.
תוצאות בדיקות המעבדה
בדיקות דם ראשוניות חשפו רמות סידן גבוהות באופן קריטי של 13.2 מ"ג/ד"ל (טווח תקין: 8.5-10.5 מ"ג/ד"ל). ממצאי מעבדה משמעותיים נוספים כללו:
- ספירת תאי דם לבנים: 17,030/מיקרוליטר (מוגברת במקצת)
- ספירת טסיות: 494,000/מיקרוליטר (מוגברת)
- רמת הורמון פארתירואיד (PTH): 6 פיקוגרם/מ"ל (נמוכה, מצביעה על דיכוי הולם)
- 25-הידרוקסיויטמין D: 64 ננוגרם/מ"ל (בטווח הגבוה-נורמלי)
- 1,25-דיהידרוקסיויטמין D: 37 פיקוגרם/מ"ל (טווח תקין)
- זרחן: 3.6 מ"ג/ד"ל (נמוך במקצת)
בדיקות הדמיה הראו נפרוקלצינוזיס מדולרי (משקעי סידן בשתי הכליות) אך צילומי עצם ואולטרסאונד בטני תקינים.
אבחנה מבדלת: מה יכול לגרום לכך?
צוות הרפואי שקל מספר סיבות אפשריות להיפרקלצמיה של הילד עם רמות PTH מדוכאות. הקטגוריות העיקריות כללו:
- אנדוקרינופתיות: הפרעות בבלוטת התריס, אי-ספיקת יותרת הכליה, או הפרעות מטבוליות
- הפרעות קשורות לפפטיד דמוי-PTH: גידולים נדירים המפרישים חומרים דמויי PTH
- הפרעות גנטיות: מספר מצבים תורשתיים המשפיעים על מטבוליזם הסידן
- הפרעות במטבוליזם של ויטמין D: בעיות באופן בו הגוף מעבד ויטמין D
בדיקות תפקוד תריס תקינות, היעדר עדות לגידולים, והיעדר ממצאים פיזיים המרמזים על תסמונות גנטיות כמו תסמונת ויליאמס סייעו לצמצם את האפשרויות. רמת ה-PTH המדוכאת כהלכה עם רמות ויטמין D גבוהות-נורמליות הצביעו על הפרעה במטבוליזם של ויטמין D.
הפרעות גנטיות והיפרקלצמיה
הרופאים שקלו מספר הפרעות גנטיות שיכולות לגרום להיפרקלצמיה בתינוקות:
- היפופוספטזיה: הפרעה נדירה הגורמת למינרליזציה עצם לקויה, אך למטופל זה היו צילומי עצם תקינים ורמות זרחן נמוכות במקצת במקום רמות זרחן גבוהות כמצופה
- כונדרודיספלזיה מטפיזיאלית של ינסן: גורמת להתפתחות עצם לא תקינה והיפרקלצמיה, אך למטופל לא הייתה עדות רדיוגרפית לשינויים מטפיזיאליים
- תסמונת ויליאמס: תסמונת מחיקה גנטית הקשורה להיפרקלצמיה, בעיות לב ועיכובים התפתחותיים, אך למטופל זה לא היו מאפיינים אופייניים
- היפרקלצמיה אידיופתית של הינקות: אבחנה של שלילה שידועה כעת כנגרמת לעיתים קרובות על ידי וריאנטים גנטיים המשפיעים על מטבוליזם ויטמין D
הגעה לאבחנה הסופית
שילוב הממצאים הוביל לחשד להיפרקלצמיה אידיופתית של הינקות הנגרמת על ידי פגם גנטי במטבוליזם של ויטמין D. מספר רמזים מפתח תמכו באבחנה זו:
- היפרקלצמיה בלתי מוסברת עם דיכוי הולם של PTH
- רמת 25-הידרוקסיויטמין D גבוהה-נורמלית (64 ננוגרם/מ"ל) יוצאת דופן עבור תינוק מניו אינגלנד ללא תוספים
- רמת 1,25-דיהידרוקסיויטמין D תקינה שהייתה למעשה גבוהה שלא כהלכה בהתחשב בדיכוי ה-PTH
- נוכחות נפרוקלצינוזיס המצביעה על בעיות ממושכות במטבוליזם הסידן
- התפתחות תקינה והיעדר אנומליות פיזיות אחרות
הרופאים חשדו במוטציה בגן CYP24A1, המספק הוראות לייצור האנזים 24-הידרוקסילז הקריטי לפירוק ויטמין D.
בדיקות אבחון מאששות
בוצעו בדיקות מיוחדות לאישור האבחנה. כאשר חזרו עליהן שבועיים לאחר האשפוז, רמת ה-1,25-דיהידרוקסיויטמין D הייתה מוגברת ל-120 פיקוגרם/מ"ל. חשוב יותר, הבדיקות חשפו:
- רמת 24,25-דיהידרוקסיויטמין D: 0.4 ננוגרם/מ"ל (נמוכה משמעותית מטווח הייחוס התקין של 1.6±1)
- יחס בין 25-הידרוקסיויטמין D ל-24,25-דיהידרוקסיויטמין D: 170 ננוגרם/ננוגרם (מוגבר דרמטית בהשוואה לטווח התקין של 7-35)
יחס חריג זה הצביע על מטבוליזם ויטמין D פגום, התואם לוריאנטים דו-אלליים (רצסיביים) בגן CYP24A1. הרמה הנמוכה מאוד של 24,25-דיהידרוקסיויטמין D הדגימה פעילות מופחתת של אנזים ה-24-הידרוקסילז, אשר בדרך כלל מסייע במניעת רעילות ויטמין D על ידי פירוק מטבוליטים פעילים של ויטמין D.
הבנת המטבוליזם של ויטמין D
מטבוליזם של ויטמין D הוא תהליך מורכב הכולל מספר שלבים ואנזימים:
- ויטמין D מאור שמש או מתזונה מומר ל-25-הידרוקסיויטמין D על ידי הכבד
- הכליות ממירות זאת לאחר מכן ל-1,25-דיהידרוקסיויטמין D פעיל באמצעות אנזים 1α-הידרוקסילז
- שתי הצורות יכולות לעבור השבתה על ידי אנזים 24-הידרוקסילז (CYP24A1) לצורות שניתן להפריש
כאשר CYP24A1 אינו מתפקד כראוי עקב מוטציות גנטיות, ויטמין D ומטבוליטים הפעילים שלו מצטברים, מה שמוביל לספיגת סידן מוגזמת מהתזונה וגורם להיפרקלצמיה. זה מסביר מדוע מטופלים עם מצב זה חייבים להגביל באופן קפדני הן את צריכת ויטמין D התזונתית והן את צריכת הסידן.
גישה טיפולית וניהולית
הטיפול בחסר CYP24A1 מתמקד בהפחתת החשיפה לויטמין D וצריכת הסידן:
- הגבלות תזונתיות: הגבלת מזונות עתירי ויטמין D וסידן
- הימנעות מאור שמש: הפחתת חשיפה לקרינת UVB כדי למזער ייצור אנדוגני של ויטמין D
- תרופות: במקרים מסוימים, ניתן להשתמש בתרופות אנטי-פטרייתיות מסוג אזול (כמו קטוקונזול) כדי לעכב הפעלת ויטמין D, או בתרופות כמו ריפמפין המגבירות את פירוק ויטמין D through מסלולים חלופיים
- הידרציה: הבטחת צריכת נוזלים מספקת כדי לסייע בשטיפת עודף סידן
מטופלים זקוקים לניהול ומעקב לכל החיים אחר רמות סידן וויטמין D כדי למנוע סיבוכים כמו אבנים בכליות ונפרוקלצינוזיס.
השלכות קליניות עבור מטופלים
מקרה זה ממחיש מספר נקודות חשובות עבור מטופלים ומשפחות המתמודדים עם היפרקלצמיה בלתי מוסברת:
- היפרקלצמיה בלתי מוסברת בתינוקות דורשת חקירה מעמיקה
- סיבות גנטיות שכיחות יותר מסיבות נרכשות במטופלים צעירים מאוד
- חסר CYP24A1, אם כי נדיר, יש לשקול במקרים של היפרקלצמיה בלתי תלוית-PTH עם רמות ויטמין D הולמות
- אבחנה מוקדמת קריטית למניעת נזק כלייתי ארוך טווח מנפרוקלצינוזיס
- היסטוריה משפחתית עשויה לספק רמזים חשובים, מכיוון שמצב זה עובר בתורשה אוטוזומלית רצסיבית
מטופלים עם מצב זה יכולים לחיות חיים רגילים עם ניהול תזונתי הולם ומעקב סדיר.
מגבלות מחקר מקרה זה
בעוד שמקרה זה מספק תובנות בעלות ערך, יש לציין מספר מגבלות:
- זהו דיווח מקרה בודד, וממצאים עשויים שלא לחול על כל המטופלים עם תסמינים דומים
- האבחנה נעשתה על בסיס בדיקות ביוכימיות ולא ריצוף גנטי ישיר בדיווח ראשוני זה
- נתוני מעקב ארוך טווח לא סופקו, כך שאתגרי הניהול הכרוני אינם מפורטים במלואם
- התגובה לטיפולים ספציפיים מעבר לניהול תזונתי אינה מתוארת
- תוצאות בדיקות גנטיות משפחתיות לא כלולות כדי לאשר את דפוס התורשה
המלצות למשפחות
עבור משפחות המתמודדות עם דאגות בריאות דומות, מקרה זה מציע מספר פעולות חשובות:
- פנו לקבלת טיפול רפואי מיידי עבור הקאות מתמשכות ובעיות האכלה בתינוקות
- ודאו שמדדי גדילה (משקל, גובה) מנוטרים בקפידה בביקורי ילד בריא
- שתפו היסטוריה רפואית משפחתית מלאה עם ספקי שירותי הבריאות, מכיוון שמצבים גנטיים לרוב עוברים במשפחות
- בקשו בדיקות ספציפיות למטבוליזם סידן וויטמין D אם מתגלה היפרקלצמיה
- בקשו הפניה לאנדוקרינולוגים ילדים או מומחים גנטיים להפרעות מטבוליות מורכבות
- עקבו אחר המלצות תזונתיות בקפדנות אם מאובחנת הפרעה במטבוליזם ויטמין D
- ודאו מעקב סדיר אחר תפקוד כליות ורמות סידן עם טיפול מעקב ארוך טווח
מידע מקור
כותרת המאמר המקורי: Case 21-2024: A 10-Month-Old Boy with Vomiting and Hypercalcemia
מחברים: Christina Jacobsen, M.D., Ph.D., Harald Jüppner, M.D., and Deborah M. Mitchell, M.D.
פרסום: The New England Journal of Medicine, July 11, 2024; 391:167-76
DOI: 10.1056/NEJMcpc2402485
מאמר זה, המותאם להבנת המטופלים, מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים מתוך רשומות המקרים של בית החולים הכללי של מסצ'וסטס.