היפרקלצמיה הקשורה לסרטן היא מצב חמור שבו רמות סלניום גבוהות מסבכות את הטיפול בסרטן, ומשפיעות על עד 30% מהחולים במהלך מחלתם. סקירה מקיפה זו מסבירה כי היפרקלצמיה לרוב מסמנת מחלה מתקדמת עם תוצאות הישרדות גרועות (חציון של 25-52 ימים לאחר הופעה), אך טיפולים יעילים כולל נוזלים תוך-ורידיים, תרופות לחיזוק עצם כמו זולדרונאט (יעילות של 88.4%), וטיפול בסרטן ממוקד יכולים לסייע בניהול התסמינים. על החולים להבין כי טיפול מוצלח תלוי בסופו של דבר בשליטה בסרטן הבסיסי תוך התייחסות לרמות הסידן באמצעות הידרציה ותרופות מיוחדות.
More from Diagnostic Detectives Network
הבנת היפרקלצמיה הקשורה לסרטן: מדריך לחולה
תוכן העניינים
- מבוא: מהי היפרקלצמיה הקשורה לסרטן?
- הבעיה הקלינית: שכיחות ופרוגנוזה
- כיצד מתפתחת היפרקלצמיה: מערכת הסידן של הגוף יוצאת מאיזון
- אבחון היפרקלצמיה: בדיקות ומדידות
- גישות טיפוליות: שלושה עקרונות מרכזיים
- טיפול בנוזלים: הצעד הראשון
- תרופות להגנה על העצם: ביספוספונטים ודנוסומאב
- השוואת אפשרויות הטיפול
- המלצות קליניות לחולים
- הבנת המגבלות
- מידע מקור
מבוא: מהי היפרקלצמיה הקשורה לסרטן?
היפרקלצמיה פירושה רמות סידן גבוהות מדי בדם, וכאשר היא מתרחשת בחולי סרטן, היא נקראת היפרקלצמיה הקשורה לסרטן. מצב זה מתפתח כאשר הסרטן משבש את האיזון התקין של הסידן בגוף, המווסת בקפידה על ידי העצמות, הכליות והמעיים.
המקרה הפותח מחקר זה כולל אישה בת 60 עם קרצינומה של דרכי השתן (סרטן שלפוחית השתן) שהגיעה למיון במצב של ישנוניות ותיאבון ירוד. בדיקות הדם שלה הראו רמות סידן מסוכנות של 16.1 mg/dL (טווח תקין 8.8-10.2 mg/dL), יחד עם ערכים חריגים נוספים שהצביעו על היפרקלצמיה הקשורה לסרטן ולא על גורמים אחרים.
הבעיה הקלינית: שכיחות ופרוגנוזה
היפרקלצמיה מסובכת לעתים קרובות את הטיפול בסרטן, ומשפיעה על עד 30% מהחולים במהלך מחלתם. עם זאת, מחקרים עדכניים מראים כי השכיחות עשויה לרדת לכ-2-3% מחולי הסרטן, עם ירידה מתועדת של נקודת אחוז אחת בין 2009 ל-2013, ככל הנראה בשל טיפולי מניעה טובים יותר.
מצב זה נפוץ ביותר בחולים עם סוגי סרטן ספציפיים:
- סרטן ריאה שאינו תאים קטנים
- סרטן השד
- מיאלומה נפוצה
- סרטן תאי קשקש של הראש והצוואר
- קרצינומות של דרכי השתן (סרטן שלפוחית השתן)
- סרטן השחלות
למרבה הצער, היפרקלצמיה הקשורה לסרטן מסמנת בדרך כלל מחלה מתקדמת ונושאת פרוגנוזה גרועה. מחקרים ישנים יותר הראו הישרדות חציונית של 30 ימים בלבד לאחר הופעת ההיפרקלצמיה. למרות טיפולים מודרניים, התוצאות נותרות מדאיגות עם הישרדות חציונית של 25 עד 52 ימים לאחר תחילת ההיפרקלצמיה.
חלק מהחולים מצליחים יותר מאחרים. אלה עם סרטן המטולוגי או סרטן השד נוטים להישרדות משופרת בהשוואה לסוגי גידולים אחרים. חולים המגיעים לרמות סידן תקינות ומקבלים כימותרפיה חווים גם זמני הישרדות ארוכים יותר.
כיצד מתפתחת היפרקלצמיה: מערכת הסידן של הגוף יוצאת מאיזון
חוקרים סיווגו היסטורית היפרקלצמיה הקשורה לסרטן לארבעה סוגים על פי האופן שבו הסרטן משבש את איזון הסידן:
היפרקלצמיה הומורלית (הנפוצה ביותר)
סוג זה מהווה את רוב המקרים ומתרחש כאשר גידולים מפרישים חלבון קשור להורמון הפארתירואיד (PTHrP). בדרך כלל, PTHrP פועל מקומית כגורם גדילה, אך תאי סרטן יכולים לשחרר אותו לזרם הדם שם הוא מחקה הורמון פארתירואיד, וגורם לעצמות לשחרר סידן ולכליות לשמור אותו.
היפרקלצמיה אוסטאוליטית מקומית
סוג זה מתרחש כאשר סרטן מתפשט לעצמות (גרורות בעצם), במיוחד מסרטן השד או מיאלומה נפוצה. תאי גידול בעצם מייצרים חומרים המגבירים פירוק עצם, ומשחררים סידן לזרם הדם.
היפרקלצמיה מתווכת על ידי 1,25-דיהידרוקסיוויטמין D
גידולים מסוימים, במיוחד לימפומות, מייצרים עודף ויטמין D פעיל, המגביר ספיגת סידן ממזון ופירוק עצם.
היפרפארתירואידיזם אקטופי
גידולים נדירים מאוד יכולים לייצר הורמון פארתירואיד (PTH) אמיתי, הגורם להשפעות דומות להיפרפארתירואידיזם.
מחקרים עדכניים מצביעים על כך שקטגוריות אלה עשויות להיות פשטניות מדי. עד 30% מהחולים עשויים להיות עם מספר מנגנונים הפועלים בו-זמנית, ומחקרים מסוימים מצאו רמות מוגברות של PTHrP רק ב-32-38% ממקרי ההיפרקלצמיה, מה שמרמז שההבנה שלנו ממשיכה להתפתח.
אבחון היפרקלצמיה: בדיקות ומדידות
אבחון היפרקלצמיה כולל בדיקות דם למדידת רמות הסידן ולזיהוי הגורם הבסיסי. מכיוון שרמות אלבומין נמוכות יכולות להשפיע על מדידות הסידן, רופאים משתמשים לעתים קרובות בנוסחת תיקון:
רמת סידן מתוקנת = סידן נמדד + 0.8 × (4.0 - רמת אלבומין בסרום)
בדיקות אבחון מרכזיות כוללות:
- רמות הורמון פארתירואיד (PTH) - בדרך כלל נמוכות בהיפרקלצמיה מסרטן
- חלבון קשור להורמון הפארתירואיד (PTHrP) - לעתים קרובות מוגבר
- רמות ויטמין D (גם הצורה 25-הידרוקסי וגם 1,25-דיהידרוקסי)
- רמות זרחן - לעתים קרובות נמוכות
- בדיקות תפקוד כליות
חשוב לציין, 6-21% מחולי הסרטן עם היפרקלצמיה עשויים למעשה לסבול מהיפרפארתירואידיזם ראשוני מקרי (מצב שאינו סרטני), כך שבדיקה יסודית חיונית לטיפול נכון.
גישות טיפוליות: שלושה עקרונות מרכזיים
טיפול בהיפרקלצמיה הקשורה לסרטן עוקב אחר שלושה עקרונות יסוד:
- תיקון התייבשות - היפרקלצמיה גורמת להטלת שתן מוגזמת ואובדן נוזלים
- עיכוב פירוק עצם - שימוש בתרופות להפחתת שחרור סידן מהעצמות
- טיפול בסרטן הבסיסי - בסופו של דבר, שליטה בסרטן חיונית לטיפול ארוך טווח
החלטות טיפוליות תלויות בגובה רמות הסידן, בקצב עלייתן, ובאם לחולים יש תסמינים כמו בלבול או שינוי במצב ההכרה. אם סידן מתוקן עולה על 13 mg/dL, הרמות עולות במהירות (יותר מ-1 mg/dL ליום), או שלחולים יש שינויים במצב ההכרה, יש להתחיל טיפול מיידי.
טיפול בנוזלים: הצעד הראשון
היפרקלצמיה גורמת בדרך כלל להתייבשות חמורה באמצעות מספר מנגנונים:
- אובדן תיאבון והקאות
- סוכרת תפלה נפרוגנית (מצב שבו הכליות אינן יכולות לרכז שתן)
- ירידה בתפקוד הכליות מהתייבשות
סליין תוך-ורידי (מי מלח) הוא הטיפול הראשון, המסייע בשחזור נפח הנוזלים ומאפשר לכליות להפריש יותר סידן. הקצב והמשך הראשוני של הנוזלים תלויים במידת ההתייבשות של החולה, בחומרת ההיפרקלצמיה, ובכל מצב לב בסיסי.
רופאים מוסיפים לפעמים משתני לולאה (כמו פורוסמיד) לאחר רהידרציה כדי לקדם הפרשת סידן, אך מחקר לא הוכיח שהם יעילים יותר מהידרציה בלבד. חשוב לציין, שאסור לתת משתנים לפני שחזור הנפח, מכיוון שזה יכול להחמיר התייבשות והיפרקלצמיה.
הידרציה אגרסיבית יכולה בדרך כלל להוריד רמות סידן ב-1-2 mg/dL, אך השפעה זו זמנית ללא טיפולים נוספים המכוונים לפירוק עצם ולסרטן הבסיסי.
תרופות להגנה על העצם: ביספוספונטים ודנוסומאב
מכיוון שרוב ההיפרקלצמיה הקשורה לסרטן נובעת מפירוק עצם מוגזם, תרופות המעכבות תהליך זה חיוניות:
ביספוספונטים
תרופות אלה (פאמידרונט, זולדרונט, איבנדרונט) פועלות על ידי הפרעה לתפקוד האוסטאוקלסטים (תאים המפרקים עצם). מתן תוך-ורידי מנרמל רמות סידן ב-60-90% מהחולים.
מחקר מראה שזולדרונט יעיל במיוחד:
- מינון 4mg נירמל סידן ב-88.4% מהחולים עד יום 10
- מינון 8mg נירמל סידן ב-86.7% מהחולים
- פאמידרונט (90mg) נירמל סידן רק ב-69.7% מהחולים
- זולדרונט פעל מהר יותר, עם 50% מהחולים מנורמלים עד יום 4 לעומת 33.3% עם פאמידרונט
- משך תגובה חציוני היה 32 ימים עם 4mg זולדרונט לעומת 18 ימים עם פאמידרונט
המינון של 4mg זולדרונט ניתן בדרך כלל כל 3-4 שבועות לפי הצורך להיפרקלצמיה חוזרת. עם זאת, ביספוספונטים יכולים להחמיר בעיות כליה ואינם מומלצים לחולים עם פגיעה כלייתית חמורה (קלירנס קריאטינין פחות מ-35 ml/minute).
דנוסומאב
תרופה זו היא נוגדן מונוקלונלי המכוון ל-RANKL, חלבון מפתח המעורב בפירוק עצם. בניגוד לביספוספונטים, דנוסומאב אינו משפיע על תפקוד הכליות וניתן לשימוש בחולים עם פגיעה כלייתית.
מחקרים מראים שדנוסומאב מנרמל רמות סידן בכ-70% מהחולים עם היפרקלצמיה הקשורה לסרטן. הוא מעריך משמעותית את הזמן לאירוע היפרקלצמי ראשון ומפחית סיכון להישנות בהשוואה לזולדרונט. עבור חולים שאינם מגיבים לביספוספונטים, דנוסומאב נירמל בהצלחה סידן ב-63.6% מהמקרים.
קלציטונין
הורמון זה מוריד רמות סידן במהירות (תוך 4-6 שעות) על ידי הפחתת פירוק עצם והגברת הפרשת כליות. עם זאת, השפעתו קצרת מועד (2-3 ימים) בשל דאונרגולציה של קולטנים, מה שהופך אותו לשימושי ביותר לטיפול חריף בזמן ההמתנה לתרופות איטיות יותר להשפיע.
השוואת אפשרויות הטיפול
טיפולים שונים מציעים יתרונות מגוונים:
סליין תוך-ורידי
- מוריד סידן ב-1-2 mg/dL
- השפעה זמנית ללא טיפולים נוספים
- צעד ראשון חיוני לכל החולים
משתני לולאה (פורוסמיד)
- ניתן להוסיף לאחר רהידרציה
- לא הוכח יתרון על פני הידרציה בלבד
- סיכון לחוסר איזון אלקטרוליטים
זולדרונט (4mg IV)
- הביספוספונט היעיל ביותר (שיעור תגובה 88.4%)
- משך תגובה חציוני: 32 ימים
- לא מומלץ לפגיעה כלייתית חמורה
דנוסומאב (120mg SC)
- יעיל בפגיעה כלייתית
- שיעור תגובה 70% בסך הכל
- 63.6% תגובה במקרים עמידים לביספוספונטים
קלציטונין (4-8 IU/kg)
- פעולה מהירה (4-6 שעות)
- משך קצר (2-3 ימים)
- שימושי כטיפול גישור
המלצות קליניות לחולים
על בסיס העדויות, הנה מה שחולים צריכים לדעת על טיפול בהיפרקלצמיה הקשורה לסרטן:
- פנו מיד לטיפול רפואי אם אתם חווים תסמינים כמו צמא מוגזם, הטלת שתן תכופה, בחילות, הקאות, עצירות, כאבי בטן, כאבי עצמות, חולשת שרירים, בלבול או ישנוניות
- הבינו שהידרציה היא הצעד הקריטי הראשון בטיפול - אל תסרבו לנוזלים תוך-ורידיים כאשר הם מומלצים
- שאלו על תרופות להגנה על העצם - זולדרונט הוא目前 הביספוספונט היעיל ביותר, אך דנוסומאב עשוי להיות טוב יותר אם יש לכם בעיות כליה
- הכירו בכך שטיפול בסרטן הוא חיוני - שליטה בסרטן הבסיסי היא מה שינהל היפרקלצמיה לטווח ארוך
- עקבו אחר תופעות לוואי - כל הטיפולים הללו יכולים לגרום לחוסר איזון אלקטרוליטים הדורש טיפול קפדני
- דעו שהישנות נפוצה - היפרקלצמיה חוזרת לעתים קרובות, ודורשת טיפולים חוזרים כל 3-4 שבועות
הבנת המגבלות
בעוד שטיפולים יכולים להוריד רמות סידן ביעילות, קיימות מספר מגבלות חשובות:
ראשית, הפרוגנוזה הגרועה הקשורה בהיפרקלצמיה הקשורה לסרטן (תוחלת חיים חציונית 25-52 ימים) מדגישה שמדובר בדרך כלל בסיבוך של סרטן מתקדם שקשה לטפל בו. גם עם טיפול מוצלח בסידן, הסרטן הבסיסי נותר הדאגה העיקרית.
שנית, חלק מהחולים מגיבים לטיפול טוב יותר מאחרים. אלו עם סוגי גידול מסוימים (במיוחד סרטן ריאות ודרכי נשימה עליונות) ורמות PTHrP גבוהות יותר עשויים להיות עמידים יותר לביספוספונטים ולחוות הישנות מהירה יותר.
שלישית, כל הטיפולים נושאים סיכונים. הידרציה אגרסיבית עלולה לגרום לעומס נוזלים, במיוחד בחולים עם בעיות לב. ביספוספונטים עלולים לפגוע בתפקוד הכליות. כל התרופות עלולות לגרום להפרעות אלקטרוליטים הדורשות ניטור קפדני.
לבסוף, רוב המחקרים על טיפול בהיפרקלצמיה הם יחסית קטנים, ונחוץ מחקר נוסף כדי לייעל אסטרטגיות טיפול, במיוחד עבור חולים שאינם מגיבים לטיפולים ראשוניים.
מידע מקור
כותרת המאמר המקורי: Cancer-Associated Hypercalcemia
מחברים: Theresa A. Guise, M.D. and John J. Wysolmerski, M.D.
פרסום: The New England Journal of Medicine, April 14, 2022
DOI: 10.1056/NEJMcp2113128
מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים מ-The New England Journal of Medicine, והותאם כדי להנגיש מידע רפואי מורכב למטופלים ולמטפלים תוך שמירה על כל הנתונים המדעיים, הסטטיסטיקות וההמלצות הקליניות מהמחקר המקורי.