הבנת סרטן צוואר הרחם: מניעה, בדיקות סקר ואפשרויות טיפול

תוכן עניינים

• השפעה גלובלית ואפידמיולוגיה
• גורמי סיכון וגורמים
• ביולוגיה של HPV והתפתחות סרטן
• אסטרטגיות לבדיקות סקר ומניעה
• אבחון וקביעת שלב
• טיפול במחלה בשלב מוקדם
• טיפול במחלה מקומית מתקדמת
• שיקולים מיוחדים
• השלכות קליניות עבור מטופלות
• מגבלות המחקר
• המלצות למטופלות
• מידע מקור

השפעה גלובלית ואפידמיולוגיה

סרטן צוואר הרחם פוגע בנשים ברחבי העולם עם פערים אזוריים משמעותיים. בשנת 2020, היו בעולם כ-604,127 מקרים חדשים ו-341,831 מקרי מוות הקשורים למחלה זו. הנטל נופל באופן לא פרופורציונלי על אזורים עם משאבים מוגבלים כולל אמריקה הלטינית, אפריקה שמדרום לסהרה ודרום-מזרח אסיה (במיוחד הודו), שם הגישה לשירותי בריאות ותוכניות סקר עשויות להיות מוגבלות.

קיים קשר ברור בין מעמד סוציו-אקונומי לתוצאות סרטן צוואר הרחם. ככל שמדד הפיתוח האנושי של מדינה עולה, שיעורי התחלואה והתמותה יורדים בהדרגה. במדינות מפותחות, המספרים נמוכים יותר אך עדיין משמעותיים: ארצות הברית צפתה ל-13,820 מקרים חדשים ו-4,360 מקרי מוות בשנת 2024, בעוד האיחוד האירופי ציפה ל-58,169 מקרים (כש-56% הגיעו ממרכז ומזרח אירופה) ו-22,989 מקרי מוות.

הגיל החציוני באבחון הוא 50 שנים, כלומר המחלה פוגעת בעיקר בנשים בגיל הביניים. עם זאת, תהליך המחלה מתחיל הרבה יותר מוקדם, כאשר זיהומי HPV מתרחשים בדרך כלל בגיל ההתבגרות או בבגרות הצעירה ולוקח שנים עד שהם מתפתחים לשינויים סרטניים.

גורמי סיכון וגורמים

רוב גורמי הסיכון לסרטן צוואר הרחם קשורים להתנהגות מינית וחשיפה ל-HPV. אלה כוללים:

• גיל צעיר בקיום יחסי מין ראשונים
• מספר פרטנרים מיניים
• פרטנרים שהיו להם מספר פרטנרים
• חוסר גישה לבדיקות סקר סדירות
• היסטוריה של משטחי פאפ לא תקינים
• זיהום HPV קודם
• דיספלזיה של צוואר הרחם (שינויים טרום-סרטניים)
• היסטוריה של זיהומים המועברים במגע מיני

גורמים נוספים שמגבירים סיכון כוללים שימוש בטבק ושימוש ממושך בגלולות למניעת הריון. גורמים אלה פועלים בשילוב עם זיהום HPV להגברת הסיכון לסרטן ולא גורמים לסרטן באופן עצמאי.

ביולוגיה של HPV והתפתחות סרטן

וירוס הפפילומה האנושי (HPV) הוא וירוס DNA דו-גדילי שמדביק תאים בצוואר הרחם. קיימים מספר תת-סוגים עם רמות סיכון שונות:

תת-סוגים בסיכון נמוך (לרוב סוגים 6 ו-11) עלולים לגרום ליבלות באזור איברי המין והפי הטבעת אך לעיתים נדירות מובילים לסרטן. תת-סוגים בסיכון גבוה (סוגים 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 ו-59) נושאים אונקוגנים שיכולים לעורר שינויים סרטניים.

תהליך התפתחות הסרטן מתחיל כאשר הווירוס משתלב ב-DNA התאי של המארח. שילוב זה מפריע לחלבון הרגולטורי E2, מה שמוביל לייצור מוגבר של חלבונים ויראליים E6 ו-E7. חלבונים אלה מנטרלים את מדכאי הגידולים הטבעיים של הגוף (p53 ו-pRb בהתאמה), ומאפשרים צמיחת תאים בלתי מבוקרת שלבסוף מובילה לסרטן.

אסטרטגיות לבדיקות סקר ומניעה

HPV נפוץ מאוד - רוב האנשים הפעילים מינית יידבקו בזיהום חולף בשלב כלשהו. הגורם הקריטי הוא האם הזיהום נמחק או נשאר. בנשים עם זיהומי HPV בסיכון גבוה מתמשכים שלא נמחקו עד גיל 30, עלולה להתפתח נאופלזיה תוך-אפיתלית של צוואר הרחם (CIN), או דיספלזיה. מצב טרום-סרטני זה יכול לקחת 10-15 שנים להתקדם לסרטן פולשני, ומספק חלון זמן ארוך לגילוי והתערבות.

חיסון מניעתי יעיל מאוד כאשר ניתן לפני חשיפה ל-HPV. ה-CDC ממליץ:

• גילאים 11-14: שתי מנות של חיסון HPV, עם המנה השנייה 6-12 חודשים לאחר הראשונה
• גילאים 15-26: שלוש מנות של חיסון HPV (מנה שנייה 1-2 חודשים לאחר הראשונה, מנה שלישית 6 חודשים לאחר הראשונה)
• גילאים 27-45: ניתן לשקול חיסון אם לא חוסנו במלואם קודם לכן

שלושה חיסונים זמינים בארה"ב: דו-ערכי (סוגים 16, 18), ארבע-ערכי (סוגים 6, 11, 16, 18) ותשע-ערכי (סוגים 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58). חיסון גברים גם מפחית שיעורי הדבקה לנשים.

ביצועי הסקר משתנים לפי השיטה:

• בדיקת פאפ (Papanicolaou): רגישות של 55.4% וסגוליות של 96.8% לגילוי דיספלזיה בינונית עד חמורה
• בדיקת HPV בסיכון גבוה: רגישות של 94.6% וסגוליות של 94.1%

מחקר ציון דרך בהודו הכפרית שכלל 34,126 נשים בריאות הראה שבדיקת HPV הפחיתה שיעורי תמותה מסרטן צוואר הרחם ב-48% בהשוואה לאי ביצוע סקר (יחס סיכון 0.52; רווח בר-סמך 95%, 0.33 עד 0.83).

כוח המשימה האמריקאי לשירותי מניעה ממליץ:

• מתחת לגיל 21: אין סקר
• 21-29: בדיקה ציטולוגית בלבד כל 3 שנים
• 30-65: או בדיקה ציטולוגית כל 3 שנים, בדיקה משולבת (HPV + פאפ) כל 5 שנים, או בדיקת HPV ראשונית כל 5 שנים
• מעל 65: אין סקר לאחר תוצאות שליליות קודמות מספקות

אבחון וקביעת שלב

כאשר הסקר מזהה חריגות, קולפוסקופיה (בחינה מוגדלת של צוואר הרחם עם צביעת חומצה אצטית) מסייעת בזיהוי אזורים החשודים לדיספלזיה או סרטן מוקדם. ביופסיה מאשרת לאחר מכן את האבחנה.

מחלה טרום-פולשנית מטופלת עם:

• טכניקות אבלטיביות: לייזר פחמן דו-חמצני או קריותרפיה
• טכניקות אקסציזיוניות: כריתה במחט לולאה גדולה של אזור הטרנספורמציה או קוניזציה

בדיקה ויזואלית עם חומצה אצטית ולאחריה קריותרפיה מיידית אושרה על ידי ארגון הבריאות העולמי עבור אזורים עם משאבים מוגבלים לאחר שניסוי בהודו הראה הפחתה של 30% בתמותה מסרטן צוואר הרחם עם גישה זו.

רגרסיה ספונטנית מתרחשת בכ-50-75% מהמטופלות עם דיספלזיה קלה עד בינונית (CIN 1 או CIN 2), ומאפשרת טיפול שמרני עם מעקב במקרים מסוימים.

קביעת השלב עוקב אחר קריטריונים של הפדרציה הבינלאומית לגינקולוגיה ומיילדות (FIGO) שעודכנו ב-2018 כדי לכלול הערכה פתולוגית או רדיוגרפית של קשרי לימפה. מטופלות עם מחלה מוקדמת עשויות שלא לחוות תסמינים, בעוד אלה עם מחלה מתקדמת יותר עלולות לחוות:

• דימום לא תקין
• כאב ולחץ באגן
• כאב במותן (אם קיימת הידרונפרוזיס)
• בצקת בגפיים תחתונות
• פקקת ורידים עמוקה (DVT)
• המטוריה או דימום רקטלי

העבודה האבחנתית כוללת בדיקה גופנית, בדיקות דם, בדיקת שתן ובדיקות הדמיה. סריקות PET/CT מגבירות רגישות לגילוי גרורות בקשרי לימפה פארא-אאורטיים גדולים מ-1 ס"מ, בעוד MRI מסייע בהערכת מישורי רקמה בין הנרתיק, שלפוחית השתן והחלחולת.

טיפול במחלה בשלב מוקדם

לסרטן צוואר הרחם בשלב מוקדם (שלבים IA עד IB₂), אפשרויות הטיפול כוללות ניתוח או רדיותרפיה. ניתוח מציע את היתרון של שימור שחלות להורמונים אנדוגניים ושימור פוריות אפשרי באמצעות שאיבת ביציות להפריה חוץ-גופית.

כריתת רחם רדיקלית עם לימפאדנקטומיה אגנית כוללת הסרת הרחם, הנרתיק העליון, הפרמטריום וקשרי הלימפה האגניים. הליך זה נושא סיכון של פחות מ-5% לסיבוכים כולל דימום, עצירות, DVT, תסחיף ריאתי, יצירת לימפוציסט, לימפאדמה ופגיעה בשופכן.

מחקר LACC הציון השווה בין כריתת רחם רדיקלית זעיר-פולשנית לניתוח פתוח ומצא תוצאות גרועות משמעותית עם גישות זעיר-פולשניות: שיעורי הישנות גבוהים יותר והישרדות ללא מחלה נמוכה יותר לאחר 3 שנים (91.2% לעומת 97.1%; יחס סיכון 3.74; רווח בר-סמך 95%, 1.63 עד 8.58). כתוצאה מכך, ה-FDA והרשת הלאומית המקיפה לסרטן ממליצים נגד כריתת רחם רדיקלית זעיר-פולשנית לסרטן צוואר הרחם.

לנשים המעוניינות לשמר פוריות, טרכלקטומיה רדיקלית (הסרת צוואר הרחם, הנרתיק העליון והפרמטריום תוך שימור הרחם) צמחה כאפשרות. בעוד שיעורי ההריון המוצלחים עולים על 60% מבין אלה המנסות להרות, כ-30% יולדות בטרם עת. מחקר חדש יותר ממחקר SHAPE מציע שניתוח פחות רדיקלי עשוי להיות מספיק לגידולים קטנים.

טכניקות ביופסיה של קשרי לימפה זקיפים (בשימוש בצבע כחול, טכנציום-99, או אינדוציאנין ירוק) מראות הבטחה להפחתת סיבוכים בהשוואה ללימפאדנקטומיה מלאה, אם כי נתוני הישרדות ממחקרים מתמשכים עדיין ממתינים.

טיפול במחלה מקומית מתקדמת

לסרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם (שלבים IB₃ עד IVA), הטיפול כולל בדרך כלל כימותרפיה-רדיותרפיה בתוספת ברכיתרפיה. הגישה המשולבת מבוססת על חמישה מחקרים אקראיים שהראו שהוספת כימותרפיה לקרינה מפחיתה הישנות מחלה בכ-50%, למרות הגברת תופעות לוואי המטולוגיות ומערכת העיכול בדרגה 3 או 4.

הפרוטוקול הסטנדרטי כולל ציספלטין שבועי (40 מ"ג/מ"ר) עם רדיותרפיה אגנית יומית (1.8-2.0 Gy ליום לסה"כ 45.0-50.4 Gy), ולאחריה ברכיתרפיה תוך-חללית במינון גבוה. תכנון הקרינה התפתח מציוני דרך עצמיים מסורתיים לטכניקות תלת-ממדיות קונפורמליות מונחות CT שחוסכות טוב יותר איברים בריאים תוך כוונון לרקמת הגידול.

רדיותרפיה במודולצית עוצמה הראתה יתרונות משמעותיים במטה-אנליזה של מעל 1000 מטופלות, והפחיתה רעילות מערכת עיכול בדרגה 3 או 4 (יחס סיכויים 0.55) ורעילות מערכת שתן-מין (יחס סיכויים 0.31) ללא פגיעה בהישרדות הכללית לאחר 3 שנים.

למטופלות נבחרות עם מחלה בשלב III עד IVA לפי הפדרציה הבינלאומית לגינקולוגיה ומיילדות (FIGO), שילוב אימונותרפיה מספק יתרון הישרדותי. מטופלות עם מחלה חוזרת או גרורתית עשויות להפיק תועלת מכימותרפיה בתוספת אימונותרפיה, עם או ללא bevacizumab. עבור אלה עם התקדמות מחלה לאחר טיפולים אלה, מצומדים נוגדן-תרופה מייצגים אפשרות חדשה.

שיקולים מיוחדים

הריון מציב אתגרים ייחודיים לטיפול בסרטן צוואר הרחם. דיספלזיה מסובכת כ-1 מכל 1000 הריונות. בעוד ביופסיה של צוואר הרחם במהלך השליש הראשון או תחילת השני בטוחה לשלול מחלה פולשנית, יש להימנע מדגימה אנדוצרביקלית. מומלץ מעקב כל שליש על ידי קולפוסקופיסט מנוסה, עם טיפול סופי שנדחה עד לאחר הלידה.

נתונים מסוימים מציעים שלידה וגינלית עלולה לגרום לרגרסיה של דיספלזיה. עבור מטופלות בהריון עם סרטן בשלב מוקדם (IA עד IB₁) ללא דימום משמעותי, מעקב שמרני עשוי להיות אפשרי. ניתוח קיסרי עם כריתת רחם אקסטרפציאלית בכ-34 שבועות הריון (לאחר מתן גלוקוקורטיקואידים להאצת הבשלת ריאות העובר) נמנע מסיכוני לידה וגינלית, הכוללים דימום, לידה חסומה והפצת גידול.

למחלה מקומית מתקדמת בהריון מוקדם, כימותרפיה נאו-אדג'ובנטית לאחר אורגנוגנזה בשליש הראשון עשויה לאפשר התקדמות הריון תוך שליטה בצמיחת הסרטן.

השלכות קליניות עבור מטופלות

סקירה מקיפה זו מדגישה מספר נקודות קריטיות עבור מטופלות. ראשית, סרטן צוואר הרחם ברובו ניתן למניעה באמצעות חיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי (HPV) ובדיקות סקר שגרתיות. החיסונים יעילים מאוד כאשר ניתנים לפני תחילת פעילות מינית, ושיטות הסקר השתפרו משמעותית עם הופעת הבדיקה הראשונית ל-HPV.

למי שאובחנו עם שינויים טרום-סרטניים, קיימות מספר אפשרויות טיפול יעילות, ורבות מהנגעים בדרגה נמוכה ייעלמו spontaneously. עבור סרטן פולשני, גישות הטיפול הפכו מעודנות יותר עם הבנה טובה יותר של אילו מטופלות זקוקות לטיפול אגרסיבי יותר ואילו יכולות להרוויח מגישות שומרות פוריות.

הממצא שניתוח זעיר-פולשני מביא לתוצאות גרועות יותר מניתוח פתוח לכריתת רחם רדיקלית חשוב במיוחד עבור מטופלות המקבלות החלטות טיפוליות. תוצאה בלתי צפויה זו מדגישה כיצד טכניקה כירורגית יכולה להשפיע משמעותית על תוצאות הסרטן.

למחלה מתקדמת, שילוב האימונותרפיה מייצג התקדמות משמעותית, ומציע תקווה חדשה למטופלות שבעבר היו להן אפשרויות מוגבלות. הפיתוח המתמשך של טיפולים ממוקדים כמו מצמידי נוגדן-תרופה מצביע על כך ששיפורים נוספים בתוצאות צפויים.

מגבלות המחקר

בעוד שסקירה זו מסנתזת את העדכניות הנוכחיות על סרטן צוואר הרחם, יש לציין מספר מגבלות. ההמלצות מבוססות על נתוני ניסויים קליניים זמינים, אך תוצאות בעולם האמיתי עשויות להיות שונות מאלו שנצפו בסביבות מחקר מבוקרות.

פערים גיאוגרפיים וחברתיים-כלכליים בנטל סרטן צוואר הרחם מדגישים כי הגישה למניעה, סקר וטיפול נותרת לא שוויונית ברחבי העולם. האסטרטגיות המתוארות עשויות שלא להיות זמינות בכל מערכות הבריאות.

חלק מההמלצות, במיוחד בנוגע לביופסיה של קשרית לימפה זקיף וטכניקות כירורגיות חדשות יותר, ממתינות לנתוני הישרדות נוספים מניסויים קליניים מתמשכים. כמו בכל ייעוץ רפואי, החלטות טיפול צריכות להיות מותאמות אישית על פי נסיבות המטופלת, העדפותיה והמשאבים הזמינים.

קצב ההתקדמות המהיר בטיפול בסרטן צוואר הרחם משמעו שעדויות חדשות ממשיכות לצוץ שעשויות לשנות את ההמלצות הנוכחיות. מטופלות צריכות לקיים דיאלוג מתמשך עם ספקי שירותי הבריאות שלהן לגבי ההתפתחויות האחרונות.

המלצות למטופלות

על בסיס סקירה מקיפה זו, מטופלות צריכות לשקול את הפעולות הבאות:

1. חיסון: שוחחו עם ספק שירותי הבריאות שלכם על חיסון נגד HPV, באופן אידיאלי לפני תחילת פעילות מינית. החיסון מומלץ לנשים ולגברים בגילאים 11-12, אם כי ניתן לתתו כבר מגיל 9 ועד גיל 45 בנסיבות מסוימות.
2. סקר: עקבו אחר הנחיות הסקר המתאימות לגיל:
   • 21-29: בדיקת פאפ every 3 years
   • 30-65: או בדיקת פאפ every 3 years, או בדיקת HPV every 5 years, או co-testing (פאפ + HPV) every 5 years
   • מעל 65: שוחחו עם הרופא שלכם האם יש צורך בהמשך סקר
3. הפחתת סיכון: הגבילו גורמי סיכון מיניים כולל מספר פרטנרים רבים ותחילת פעילות מינית מוקדמת. הימנעו משימוש בטבק, המגביר את הסיכון לסרטן צוואר הרחם.
4. מודעות לתסמינים: דווחו על כל דימום חריג, כאב אגני או תסמינים מדאיגים אחרים לספק שירותי הבריאות שלכם promptly.
5. דיוני טיפול: אם אובחנתם עם סרטן צוואר הרחם, שוחחו על כל אפשרויות הטיפול כולל גישה כירורגית (במיוחד העדויות נגד כריתת רחם רדיקלית זעיר-פולשנית), אפשרויות שימור פוריות, וגישות חדשות יותר כמו אימונותרפיה למחלה מתקדמת.
6. חוות דעת שנייה: שקלו לבקש חוות דעת שנייה לאבחון סרטן ותכנון טיפול, especialmente למקרים מורכבים או כאשר רצוי שימור פוריות.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Cervical Cancer
מחברים: Krishnansu S. Tewari, M.D.
פרסום: The New England Journal of Medicine, 2025;392:56-71
DOI: 10.1056/NEJMra2404457
הערה: מאמר ידידותי זה למטופלות מבוסס על מחקר peer-reviewed מה-New England Journal of Medicine ומייצג כיסוי מקיף של התוכן המדעי המקורי.