הבנת דלקת קרום המוח הכרונית: גורמים, אבחון וטיפול

תוכן העניינים

• מבוא: מהי דלקת קרום המוח הכרונית?
• תסמינים וביטויים קליניים
• אבחנה מבדלת: גורמים זיהומיים ולא זיהומיים
• הערכה אבחונית ובדיקות
• שיטות הדמיה לגילוי
• טכנולוגיות אבחון חדשות
• מתי נדרש ביופסיה מוחית
• גישות טיפול אמפיריות
• פרוגנוזה ותוצאות ארוכות טווח
• מסקנות מרכזיות למטופלים
• מידע מקור

מבוא: מהי דלקת קרום המוח הכרונית?

דלקת קרום המוח הכרונית מוגדרת כדלקת של הקרומים המגנים העוטפים את המוח וחוט השדרה (הנקראים קרומי המוח) הנמשכת לפחות 4 שבועות ללא שיפור. מצב זה שונה באופן משמעותי מדלקת קרום המוח החריפה, המתפתחת במהירות ובדרך כלל נפתרת מהר יותר. מאז 1987, רשימת הגורמים הידועים התרחבה באופן דרמטי, מה שהופך את האבחון והטיפול למורכבים יותר ויותר עבור נותני שירותי הבריאות.

נוף הרפואה השתנה באופן מהותי עם זיהוי פתוגנים חדשים ובדיקות מולקולריות מתקדמות הזמינות כעת. ריצוף דור הבא מאפשר לרופאים לזהות פתוגנים ללא ציפיות מוקדמות לגבי מה שהם עשויים למצוא. בנוסף, טיפולים מדכאי חיסון ארוכי טווח הפכו זיהומים אופורטוניסטיים כמו דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית לנפוצים כמעט כמו דלקת קרום המוח החיידקית בארצות הברית.

דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית מהווה כ-3400 אשפוזים שנתיים בארה"ב, בעוד דלקת קרום המוח החיידקית מהווה כ-3600 מקרים בשנה. סקירה זו מכסה מצבים המשפיעים על הלפטומנינגס (שתי שכבות קרום המוח הפנימיות) או הפכימנינגס (השכבה החיצונית הקשיחה), אך לא מצבים המערבים בעיקר רקמת מוח עצמה, אשר היו מסווגים כדלקת המוח.

תסמינים וביטויים קליניים

מטופלים עם דלקת קרום המוח הכרונית חווים בדרך כלל תסמינים מתמשכים שעשויים להשתנות בחומרתם אך אינם נפתרים לחלוטין. התסמינים הנפוצים ביותר כוללים:

• כאב ראש: בדרך כלל קבוע אך לא ספציפי במיקום, איכות ודפוס
• לתרגיה ועייפות: עייפות מתמשכת שאינה משתפרת עם מנוחה
• שינויים במצב המנטלי: קושי בחשיבה צלולה או ריכוז
• חום: לעתים קרובות נמוך אך מתמשך

כאב ראש המחמיר בהדרגה, במיוחד כאשר הוא מלווה בערפול מנטלי וחום, צריך להניע הערכה רפואית מיידית וסביר להניח ניקור מותני (spinal tap) לבדיקת נוזל השדרה (CSF) לסימני דלקת. תפקוד לקוי של עצבי הגולגולת כמו אובדן שמיעה או ראייה כפולה (דיפלופיה) יכול גם להצביע על דלקת קרום המוח הכרונית, מכיוון שעצבים אלה מושפעים במקום בו הם עוברים דרך החללים המלאים בנוזל סביב המוח.

שינויים קוגניטיביים מתרחשים בכ-40% מהמטופלים עם דלקת קרום המוח הכרונית, אם כי השכיחות משתנה לפי הגורם הספציפי. במקרים מסוימים, שינוי קוגניטיבי הוא התסמין הבולט היחיד, מה שהופך את דלקת קרום המוח הכרונית לחלק מהאבחנה המבדלת במטופלים עם דמנציה מתקדמת במהירות, במיוחד אלה עם היסטוריה של דיכוי חיסון.

נוקשות צווארית (nuchal rigidity) מתרחשת פחות בדלקת קרום המוח הכרונית מאשר בצורות החריפות או התת-חריפות ונפוצה אף פחות עם גורמים לא זיהומיים בהשוואה לזיהומיים. לדוגמה, בסקירה של נוירוסרקואידוזיס (מצב דלקתי), ל-65 מתוך 83 מטופלים הייתה דלקת קרום המוח הכרונית, אך אף אחד לא הראה סימני גירוי מנינגיאלי ונוקשות צווארית.

שינויים דלקתיים עלולים לגרום להידרוצפלוס (הצטברות נוזלים במוח) ולעליית לחץ תוך-גולגולתי, במיוחד בדלקת קרום המוח קריפטוקוקלית. התקפים או אירועים דמויי שבץ יכולים להתרחש עקב דלקת כלי דם מוחית זיהומית או דלקתית. התהליך הדלקתי עלול להשפיע על עצבי הגולגולת ושורשי העצבים, לגרום לנוירופתיות גולגולתיות או רדיקולופתיות (הפרעות בשורשי עצבים).

אבחנה מבדלת: גורמים זיהומיים ולא זיהומיים

דלקת קרום המוח הכרונית מאופיינת באופן רחב כזיהומית או לא זיהומית. אזור גיאוגרפי של מגורים, היסטוריית נסיעות, מצב חיסוני ומחלות רקע מספקים רמזים קריטיים לאבחון. בדיקה שיטתית של הריאות, העור, הכבד, הטחול, המפרקים, העיניים וקשרי הלימפה יכולה לחשוף מידע על מחלות דלקתיות וגרנולומטיות שלעיתים קרובות עומדות בבסיס דלקת קרום המוח הכרונית.

לדוגמה, אובאיטיס (דלקת עיניים) מצביעה על סארקואידוזיס, לימפומה, מחלת בכצ'ט, או תסמונות נדירות של "אובאו-מנינגיאל". דלקת מפרקים שגרונית וסארקואידוזיס יכולות לגרום לתגובות דלקתיות בקרומי המוח אך גם מגבירות את הרגישות לזיהומים אופורטוניסטיים. גידולים או ציסטות במערכת העצבים יכולים לגרום לדלקת קרום המוח כימית על ידי דליפת תוכן ל-CSF, כפי שקורה עם ציסטות דרמואידיות או קרניופארינגיומות.

זיהומים פאראמנינגיאליים ותגובות דלקתיות ממקורות שונים גורמים לתגובה דלקתית סטרילית ב-CSF, המופיעה כדלקת קרום המוח הכרונית. מקרים רבים שבעבר נחשבו לפכימנינגיטיס אידיופתית מובנים כעת כנגרמים עקב מחלת IgG4 או דלקת מפרקים שגרונית המערבת את קרומי המוח.

גורמים זיהומיים משתנים לפי אזור גיאוגרפי. באזורים בהם שחפת אנדמית, טיפול אנטי-שחפת אמפירי מתחיל לעיתים קרובות לפני השלמת ההערכה האבחונית. קוקסידיואידומיקוזיס אנדמית בדרום-מערב ארצות הברית, בעוד היסטופלזמוזיס ובלסטומיקוזיס אנדמיות בצפון-מערב התיכון ועמקי נהר אוהיו ומיסיסיפי.

Cryptococcus gattii, שהופיע בחוף הפסיפי, יכול לגרום לדלקת קרום המוח הכרונית במטופלים לא מדוכאי חיסון. בצפון-מזרח ארצות הברית ובצפון-מערב התיכון, מחלת ליים היא שיקול אבחוני. דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית היא כיום הגורם הנפוץ ביותר באנשים עם דיכוי חיסוני ואלה עם זיהום HIV.

מטופלים עם אגמגלובולינמיה ואלה המקבלים טיפול אימונותרפי מדכא תאי B רגישים לדלקת קרום המוח כרונית אנטרווירלית. סטרואידים גלוקוקורטיקואידים מזוהמים ששימשו להזרקה אפידורלית גרמו להתפרצות של דלקת קרום המוח פטרייתית כרונית ב-2012 בארצות הברית. מטופלים עם היסטוריה נוירוכירורגית, השתלת דלף ventriculoperitoneal, ניתוח אוטי, או סוכרת נוטים יותר לגורמים חיידקיים ופטרייתיים.

קטגוריות עיקריות של גורמים כוללות:

1. גורמים זיהומיים:
   • חיידקיים: Mycobacterium tuberculosis, מחלת ליים, עגבת
   • פטרייתיים: Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces
   • טפיליים: תולעת סרט, Angiostrongylus cantonensis
   • ויראליים: HIV, אנטרווירוס כרוני
2. גורמים נאופלסטיים:
   • קרצינומטוזיס מנינגיאלי (התפשטות סרטן לקרומי המוח)
   • לימפומטוזיס מנינגיאלי (לימפומה בקרומי המוח)
   • הסתננות לוקמית
3. גורמים אוטואימוניים:
   • גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס
   • דלקת מפרקים שגרונית
   • תסמונת סיוגרן
   • מחלת IgG4
   • נוירוסארקואידוזיס
4. גורמים כימיים:
   • דליפת קרניופארינגיומה
   • דליפת ציסטה דרמואידית או אפידרמואידית
5. גורמים זיהומיים פאראמנינגיאליים:
   • מורסה אפידורלית כרונית
   • אוסטאומיאליטיס כרונית של הגולגולת או החוליות

שיטות הדמיה לגילוי

התקדמויות בהדמיית ראש שיפרו משמעותית את גילוי הלפטומנינגיטיס (המשפיעה על הקרומים הפנימיים והחללים המלאים ב-CSF) והפכימנינגיטיס (המשפיעה על הקרום החיצוני העמיד), והבחנה ביניהם. הדמיה גולגולתית ועמוד שדרה נחוצה לזיהוי זיהומים מוקדיים ופאראמנינגיאליים הגורמים לתגובות מנינגיאליות כרוניות סטריליות.

סריקת טומוגרפיה ממוחשבת (CT) של הראש יכולה לשלול מסות שעלולות לגרום לדלקת קרום המוח סטרילית ולגלות הידרוצפלוס ואפקט מסה לפני ניקור מותני. בעוד ש-CT עשוי להראות האדרת מנינגיאלית ולספק ביטחון לבטיחות ניקור מותני, הוא לא מועיל לקביעת הגורם לדלקת קרום המוח הכרונית.

הדמיית תהודה מגנטית (MRI) של הראש עם חומר ניגוד עשויה להיות תקינה בדלקת קרום המוח הכרונית או להראות היפראינטנסיביות בסולקי המוח ובציסטרנות הבסיסיות ברצפי הדמיה מיוחדים. לאחר מתן ניגוד, הדמיה מראה לעתים קרובות חללי תת-עכביש בסיסיים וקרומי לפטומנינקס המאדירים באופן חריג.

האדרה בדורה משקפת פכימנינגיטיס ומפנה תשומת לב לזיהומים המערבים את הדורה, כגון הפרעות גרנולומטוטיות ופכימנינגיטיס IgG4. האדרה חלקה, מפוזרת של קרומי הדורה ללא האדרת לפטומנינגיאלית עשויה להצביע על היפוטנסיה תוך-גולגולתית עקב דליפת CSF ספונטנית או ניקור מותני לאחרונה, שלעיתים מבולבלת עם מאפייני דלקת קרום המוח הכרונית. הדמיה נוירולוגית עם MRI משמשת גם לבחירת אתרי ביופסיה מוחית כאשר נדרשת לאבחון.

הערכה אבחונית ובדיקות

ספירת התאים ב-CSF כמעט תמיד מוגברת בדלקת קרום המוח הכרונית, למעט בדיכוי חיסוני חמור או בצורות מסוימות של דלקת קרום המוח נאופלסטית. יש בדרך כלל פליאוציטוזיס (עלייה בספירת תאים) עם דומיננטיות לימפוציטית עקב האופי הכרוני של ההפרעה. עם זאת, דלקת קרום המוח שחפתית וזיהומים אחרים עשויים להראות דלקת קרום המוח נויטרופילית מתמשכת, המספקת רמז אבחוני.

דלקת קרום המוח נויטרופילית כרונית תוארה גם בהפרעות אוטואימוניות כמו מחלת סטיל ובמקרים ללא גורם מזוהה. אאוזינופילים עשויים להצביע על דלקת קרום המוח טפילית או קוקסידיואידלית. ריכוז החלבון ב-CSF כמעט תמיד מוגבר, אם כי באופן לא ספציפי. CSF גלוקוז נמוך (היפוגליקוראכיה) מלווה בדרך כלל גורמים זיהומיים וכמה גורמים לא זיהומיים אך עשוי להיות תקין עם גורמים אחרים.

גישה אבחונית מומלצת כוללת:

• ניקור מותני - עד שלוש פעמים לתרביות פטרייתיות ומיקובקטריאליות אם שליליות בתחילה
• הערכה ציטולוגית של CSF - פעמיים אם שלילית בתחילה
• בדיקת CSF לאנטיגן קריפטוקוקלי
• תרבית CSF לחיידקים
• מדידות חלבון, גלוקוז וספירת תאים ב-CSF
• בדיקות סרולוגיות ל-CSF לעגבת וזיהומים פטרייתיים
• MRI ראש עם ניגוד גדוליניום
• בדיקות סרולוגיות בסרום לעגבת, זיהום HIV, מחלת ליים
• סריקת CT חזה ללימפדנופתיה, גרנולומה, או נאופלזמה
• בדיקת עור לשחפת או assay שחרור אינטרפרון-γ

דגימת CSF בנפח גבוה (10-20 מ"ל לדגימה) עשויה להגביר את הרגישות האבחונית לדלקת קרום המוח שחפתית ופטרייתית. בדיקות סרולוגיות של דם ו-CSF וטומוגרפיית פליטת פוזיטרונים להפרעות מערכתיות סמויות עשויות לספק מידע שימושי במקרים מעורפלים אחרת.

בדיקת polymerase-chain-reaction (PCR) מיקובקטריאלית של CSF לשחפת בעלת רגישות מוערכת קרובה ל-95% עם טכניקות חדשות יותר. היעדר תגובת אינטרפרון-γ בדם נגד אנטיגנים מיקובקטריאליים אינו שולל דלקת קרום המוח שחפתית. שלושה ניקורים מותניים במשך מספר ימים לאורגניזמים קשים לתרבית מספיקים בדרך כלל לשלול אבחנות אלה.

בדיקת β-D-גלוקן בנוזל השדרה (CSF) עשויה לסייע בזיהוי זיהומים פטרייתיים מקנדידה או אקסרוהילום בחולים עם תרביות שליליות או בדיקות אנטיגן ספציפיות שליליות. בדיקת גלקטומנן בנוזל השדרה נמצאה חיובית במקרים מסוימים של דלקת קרום המוח מאספרגילוס. במצבים שבהם החלטות קליניות לגבי אנטיביוטיקה עשויות להיות מושפעות, ניתן לבצע PCR לגן ה-rRNA הריבוזומלי 16S של חיידקים במעבדות מסוימות.

שתי דיקורים בנפח גדול למחקרים ציטולוגיים נחשבים בדרך כלל מספיקים כדי לזהות דלקת קרום המוח נאופלסטית. הערכה מפורטת של מצב HIV ומצב החיסון עשויה להיות מוצדקת כאשר מזוהים פתוגנים אופורטוניסטיים. ליקויים בחסינות התאית וחסרים באימונוגלובולינים קשורים לדלקת קרום המוח כרונית זיהומית.

טכנולוגיות אבחון חדשות יותר

מעבדות רבות בארה"ב משתמשות כיום בבדיקות PCR מסחריות מרובות-אורגניזמים של נוזל השדרה לאבחון דלקת קרום המוח ודלקת המוח חריפות. עם זאת, טכניקות אלה נחשבות פחות שימושיות לדלקת קרום המוח כרונית, כאשר דלקת המוח וכריון כרונית נגיפית-אנטרווירלית מהווה חריג פוטנציאלי מכיוון שקשה לזהותה ללא בדיקה זו.

למרות שפאנלים אלה של נוזל השדרה בודקים לקריפטוקוקוס, הרגישות שלהם היא רק 52%, בהשוואה ל-90-95% רגישות בבדיקות אנטיגן קריפטוקוקלי עצמאיות. שיטות חדשות יותר המשתמשות בריצוף מטאגנומי או ריצוף דור חדש (next-generation sequencing) אינן מגבילות את הזיהוי לאורגניזמים ספציפיים אלא מספקות מידע ריצוף לכל חומצה גרעינית חיידקית, פטרייתית או נגיפית בנוזל השדרה.

הרגישות והסגוליות של ריצוף דור חדש בהערכת דלקת קרום המוח כרונית עדיין נקבעות. מחקר של שבעה חולים עם דלקת קרום המוח כרונית חידתית זיהה פתוגנים שונים, אם כי לא ניתן להסיק מסקנות לגבי רגישות אבחון באוכלוסיות רחבות יותר.

מחקר של ריצוף מטאגנומי בדגימות נוזל שדרה מ-53 חולים ממרפאת מאיו עם אי-ודאות אבחונית ו-27 דגימות שהופנו חיצונית במשך שנתיים הראה שיעור זיהוי אבחוני של רק 15%, כאשר יותר ממחצית הזיהומים שזוהו נחשבו לא עקביים עם התמונה הקלינית. טכנולוגיה זו דורשת יכולות חישוביות מורכבות, ולמרות שהיא יקרה, היא פוטנציאלית זולה יותר מהדמיה וביופסיית מוח.

בעוד שמכשולים לשימוש בריצוף דור חדש אינם בלתי-ניתנים לגישור, עדיין לא ניתן להמליץ עליו לשימוש ראשוני שגרתי בהערכת דלקת קרום המוח כרונית. עם שיפור הטכנולוגיה, שיטות אלה עשויות לחשוף יותר הפרעות מנינגיאליות זיהומיות. נוגדנים עצמיים חדשים נגד אנטיגנים עצביים עשויים להצביע על הפרעות אוטואימוניות, כפי שקרה עם דלקת המוח וכריון ומחלת אסטרוציטים נגד חלבון חומצי גליאלי פיברילרי.

מתי ביופסיית מוח נחוצה

בחולים עם דלקת קרום המוח כרונית, הידרדרות נוירולוגית מתקדמת והערכות מערכתיות ושל נוזל השדרה לא חד-משמעיות, ניתן לשקול ביופסיה של המוח ושל הקרומים כדי לקבוע אבחנה. קיים מידע מוגבל לגבי תפוקת הביופסיה בקרב חולי דלקת קרום המוח כרונית.

מחקר רטרוספקטיבי חד-מרכזי משנת 1994 של 37 חולים שהוערכו באופן מקיף (מחציתם עם אנומליות לפטומנינגיאליות ב-MRI) מצא כי דגימות ביופסיה מאזורים מוחיים או מנינגיאליים ללא האדרה סיפקו אבחנה רק ב-9% מהחולים. עם זאת, אבחנה התקבלה ב-80% מהחולים עם ביופסיה של אזור עם האדרה. ביופסיה שנייה הייתה אבחנתית בשלושה מתוך ארבעה מקרים.

אפילו במקרים לא אבחנתיים, שינויים פתולוגיים כלליים יכולים להדריך טיפול אמפירי. מאפיינים גרנולומטיים ולא אנומליות וסקוליטיות עשויים להצביע toward ניסיון טיפול בנוירוסרקואידוזיס. גרנולומה נמקית עשויה לדרבן ניסיון טיפול אנטי-שחפת או אנטי-פטרייתי בהתאם לנסיבות הקליניות. דלקת קרום המוח כרונית מתחמקת מאבחנה למרות בדיקות ממציאות בפרופורציה גדולה אך לא ודאית של חולים.

גישות טיפול אמפיריות

אם לא מתקבלת אבחנה לאחר בדיקות לא פולשניות או אפילו לאחר ביופסיית מוח, בחירת הטיפול האמפירי היא בדרך כלל טיפול אנטי-שחפת, טיפול אנטי-פטרייתי או גלוקוקורטיקואידים. טיפול אנטיביוטי אמפירי אינו מומלץ אלא אם היסטוריית חשיפה או מידע אחר מצביעים על נוכחות אורגניזם מגיב.

באזורים עם שכיחות שחפת, טיפול אנטי-שחפת אמפירי נחשב סביר אם דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית נשללת. עם זאת, זה לא מומלץ אמפירית בכל מקרה - לפעמים ניסיון גלוקוקורטיקואידים מתחיל כאשר חשד לנוירוסרקואידוזיס גדול יותר מחשד לשחפת.

טיפול מקביל בגלוקוקורטיקואידים מומלץ לדלקת קרום המוח שחפתית במקרים מסוימים, אך אם שחפת לא ניתן לזהות, גלוקוקורטיקואידים עשויים להיות בעיתיים מכיוון שהם מעמעמים את הירידה בתגובה התאית של נוזל השדרה לטיפול אנטי-שחפת אמפירי. באזורים שבהם שחפת אינה שכיחה, טיפול בגלוקוקורטיקואידים בלבד עם הערכה קלינית והדמיה במעקב לאחר 4-8 שבועות הוא סביר עבור מקרי דלקת קרום המוח כרונית שבהם לא ניתן לקבוע אבחנה למרות הערכה מקיפה.

פרוגנוזה ותוצאות ארוכות טווח

לא ניתן לתת הצהרת פרוגנוזה כללית בהתחשב במגוון ההפרעות הגורמות לדלקת קרום המוח כרונית. בדיקות PCR משופרות וזמינות יותר בעתיד (כמו אלה לשחפת) וריצוף דור חדש עשויים לחשוף יותר הפרעות מנינגיאליות זיהומיות.

מעט מחקרים עקבו אחר חולים לאורך זמן כדי להעריך את תוצאות דלקת קרום המוח כרונית. מחקר משנת 1994 (לפני PCR וריצוף דור חדש) עקב אחר 49 חולים עם דלקת קרום המוח כרונית לא מאובחנת בממוצע 50 חודשים. אבחנה התקבלה בסופו של דבר ב-10 חולים (ל-8 הייתה דלקת קרום המוח נאופלסטית, ל-2 הייתה דלקת קרום המוח מהיסטופלזמה), ול-33 מתוך 39 החולים הנותרים היו תוצאות טובות למרות מחלה ממושכת. שני חולים נפטרו ללא אבחנה.

טיפול אנטי-שחפת אמפירי, שניתן mainly בחולים מאזור המערב התיכון העליון של ארה"ב, לא נראה שהשפיע על מהלך המחלה. הרושם היה שטיפול בגלוקוקורטיקואידים הקל על תסמינים, מה שמדגיש את האופי המורכב של החלטות הטיפול במצב זה.

מסקנות מפתח עבור חולים

דלקת קרום המוח כרונית מייצגת ישות אבחונית מאתגרת השונה מדלקת קרום המוח חריפה בסיבות, בתהליך האבחון ובגישת הטיפול. המצב קשור למספר רב של הפרעות דלקתיות בסיסיות פוטנציאליות זיהומיות ולא זיהומיות הדורשות מעקב קפדני ומתמשך.

חולים צריכים להבין שאבחנה דורשת לעתים קרובות מספר בדיקות והליכים, כולל דיקורים חוזרים של עמוד השדרה, הדמיה מתקדמת ולפעמים אפילו ביופסיית מוח. הטיפול must להיות מותאם לגורם הספציפי כאשר הוא מזוהה, וטיפול אמפירי may להיות necessary כאשר causes cannot להיות determined למרות בדיקות מקיפות.

כאשר טכנולוגיות אבחון חדשות יותר כמו ריצוף דור חדש הופכות למשוכללות ונגישות יותר, שיעורי האבחנה עשויים להשתפר. חולים עם כאבי ראש מתמשכים, שינויים קוגניטיביים או תסמינים נוירולוגיים אחרים הנמשכים יותר מארבעה שבועות צריכים לבקש הערכה נוירולוגית יסודית כדי לשלול מצב חמור זה.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: דלקת קרום המוח כרונית
מחברים: Allen J. Aksamit, M.D.
פרסום: The New England Journal of Medicine, 2 בספטמבר 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2032996

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר peer-reviewed מ-The New England Journal of Medicine and has been developed to help patients understand complex medical information about chronic meningitis. Always consult with healthcare providers for personal medical advice.