הבנת קריו-גלובולינמיה: שם אחד לשתי מחלות שונות מאוד

תוכן העניינים

• מהי קריו-גלובולינמיה ולמה היא חשובה
• שלושת הסוגים של קריו-גלובולינמיה
• גורמים לקריו-גלובולינמיה
• כיצד קריו-גלובולינמיה משפיעה על הגוף
• אבחון מדויק
• מהלך המחלה והפרוגנוזה
• גישות טיפוליות
• הבדלים מרכזיים בין סוג I לקריו-גלובולינמיה מעורבת
• מקור המידע

מהי קריו-גלובולינמיה ולמה היא חשובה

קריו-גלובולינמיה היא מצב רפואי נדיר שבו חלבונים מסוימים בדם הנקראים אימונוגלובולינים נעשים סמיכים ומצטברים כאשר הם נחשפים לטמפרטורות קרות (מתחת ל-4°C או 39°F), ואז מתמוססים שוב כאשר הם מתחממים. החלבונים היוצאי דופן הללו התגלו לראשונה בשנת 1933, ורופאים הבינו לאחר מכן שהם יכולים לגרום לבעיות בריאותיות חמורות כאשר הם יוצרים משקעים בכלי דם ברחבי הגוף.

מה שחשוב במיוחד לחולים להבין הוא שקריוגלובולינמיה אינה רק מחלה אחת - למעשה אלו שני מצבים שונים שלמרבה הצירוף חולקים את אותו שם. הבחנה זו חשובה מאוד מכיוון שלשני הסוגים יש גורמים שונים, הם משפיעים על הגוף באופן שונה, ודורשים גישות טיפול שונות לחלוטין. קבלת אבחנה נכונה היא קריטית לטיפול יעיל.

שלושת הסוגים של קריו-גלובולינמיה

רופאים מסווגים קריו-גלובולינמיה לשלושה סוגים על פי האימונוגלובולינים המעורבים:

קריו-גלובולינמיה מסוג I: סוג זה מערב אימונוגלובולין לא תקין בודד (הנקרא אימונוגלובולין מונוקלונלי), שיכול להיות IgM, IgG או IgA. סוג I מהווה כ-10% מכלל מקרי הקריו-גלובולינמיה.

קריו-גלובולינמיה מסוג II: סוג מעורב זה כולל IgG פוליקלונלי בתוספת IgM מונוקלונלי עם פעילות פקטור ראומטואידי. סוג II מהווה כ-50% מהמקרים.

קריו-גלובולינמיה מסוג III: סוג מעורב זה כולל IgG פוליקלונלי ו-IgM פוליקלונלי. סוג III מהווה כ-40% מהמקרים.

סוגים II ו-III ידועים ביחד כ"קריו-גלובולינמיה מעורבת" ומתנהגים באופן שונה מאוד מסוג I, וזו הסיבה שרופאים רואים בהם כיום שתי מחלות נפרדות למרות שהם חולקים את אותו שם.

גורמים לקריו-גלובולינמיה

גורמי הקריו-גלובולינמיה צומצמו לשלוש קטגוריות עיקריות:

• הפרעות המטולוגיות: כולל מאקרו-גלובולינמיה על שם וולדנסטרום, מיאלומה נפוצה, לימפומה שאינה הודג'קין, לוקמיה לימפוציטית כרונית, וגמופתיה מונוקלונלית בעלת משמעות קלינית
• מחלות אוטואימוניות מערכתיות: כולל תסמונת שיוגרן, זאבת אדמנתית מערכתית, ודלקת מפרקים שגרונית
• זיהומים כרוניים: בעיקר נגיף הפטיטיס C (HCV), אך גם הפטיטיס B, HIV, ובנדירות זיהומים נגיפיים, חיידקיים, פטרייתיים או טפיליים אחרים

גילוי נגיף ההפטיטיס C בתחילת שנות ה-90 היה משמעותי במיוחד, שכן הוא זוהה כגורם המוביל למה שכונה בעבר "קריו-גלובולינמיה מעורבת אידיופתית" (מקרים ללא גורם ידוע).

כיצד קריו-גלובולינמיה משפיעה על הגוף

קריו-גלובולינמיה יכולה להשפיע על כמעט כל מערכת איברים, מה שהופך אותה למחלה מערכתית באמת. עם זאת, התסמינים שונים משמעותית בין סוג I לקריו-גלובולינמיה מעורבת:

תסמיני עור: בעיות עור מתרחשות ברוב החולים עם קריו-גלובולינמיה מעורבת, ומופיעות בדרך כלל כפורפורה וסקולרית (כתמים סגולים) שלעיתים הופכים לנמקיים (מוות רקמות). בקריו-גלובולינמיה מסוג I, ביטויים עוריים תלויים יותר בטמפרטורה, עם נמק עורי בולט יותר.

מעורבות מפרקים ושרירים: רוב החולים עם קריו-גלובולינמיה מעורבת חווים ארתלגיות דלקתיות, דו-צדדיות, סימטריות ולא הרסניות (כאבי מפרקים) הפוגעות במפרקים גדולים. תסמינים אלה יכולים לדמות דלקת מפרקים שגרונית, ולעיתים מובילים לאבחנה שגויה.

בעיות מערכת עצבים: הבעיה הנוירולוגית הנפוצה ביותר בקריו-גלובולינמיה מעורבת היא פולינוירופתיה סנסורית-מוטורית. מעורבות מוחית נדירה מאוד. בקריו-גלובולינמיה מסוג I, תסמינים נוירולוגיים עשויים להיות קשורים לחדירת לימפומה או לתסמונת היפרסקוזיטי.

מעורבות כליות: כשליש מהחולים עם קריו-גלובולינמיה מעורבת חווים בעיות כליות, בדרך כלל בצורה של גלומרולונפריטיס ממברנופרוליפרטיבית. סיבוכים כלייתיים מתרחשים גם בקריו-גלובולינמיה מסוג I, לרוב קשורים לסרטן הדם הבסיסי.

תסמיני היפרסקוזיטי (סוג I): כאשר קיימים כמויות גדולות של אימונוגלובולין מונוקלונלי, חולים עשויים לחוות תסמינים הקשורים לעיבוי הדם, כולל:

• ראייה מטושטשת, אובדן ראייה או ראייה כפולה
• אובדן שמיעה
• דימום רירי
• כאבי ראש ובלבול
• סחרחורת ותנועות עיניים חריגות
• בעיות שיווי משקל
• שבץ מוחי

אבחון מדויק

אבחון קריו-גלובולינמיה יכול להיות מאתגר בשל דרישות דגימה קפדניות. כ-9% מהחולים מקבלים בתחילה תוצאות שליליות כוזבות מכיוון שלא ננקטו ההליכים המתאימים.

לצורך בדיקה מדויקת, דגימות דם חייבות להישמר ב-37°C (טמפרטורת גוף) עד לצנטריפוגה במעבדה. הקריו-פרציפיטט מופיע כגבול במשקע המבחנה, נמדד בגרמים לליטר או באופן חצי-כמותי. פנוטיפימונולוגי מזהה אילו אימונוגלובולינים מעורבים, וקובע אם זה סוג I, II או III.

כאשר בדיקות הדם אינן חד-משמעיות, רופאים עשויים לבצע ביופסיות של רקמות מושפעות כגון עור, כליה או עצבים היקפיים. ביופסיות אלה יכולות לספק עדות מוחלטת לקריו-גלובולינמיה באמצעות דפוסים אופייניים של דלקת או משקעים.

בירור האבחון שונה בין הסוגים:

• בדיקות לסוג I כוללות ספירת דם מלאה, אלקטרופורזה של חלבונים, אימונופיקסציה של חלבוני סרום, סריקות CT חזה ובטן, סריקות PET וביופסיית מח עצם
• בדיקות לקריו-גלובולינמיה מעורבת כוללות בדיקות סרולוגיות לנגיפים, בדיקות לנוגדנים אוטואימוניים, וייתכן שגם ביופסיית בלוטות רוק

מהלך המחלה והפרוגנוזה

ההיסטוריה הטבעית שונה משמעותית בין סוגי הקריו-גלובולינמיה:

לקריו-גלובולינמיה מעורבת הקשורה ל-HCV:

• 25-30% מהחולים נשארים ללא תסמינים
• 40-45% סובלים בעיקר מביטויים עוריים קלים
• 20-30% מציגים נזק איברים משמעותי
• 7-12% מפתחים סרטן תאי B
• 2-5% מפתחים וסקוליטיס מתקדם במהירות המסכן חיים

לפני טיפולים מודרניים, ההישרדות הכללית ל-5 שנים עבור חולים עם קריו-גלובולינמיה מעורבת הייתה כ-75%, כאשר זיהומים חיידקיים ומחלת כבד סופנית היו הגורמים העיקריים למוות. פיברוזיס כבד וחומרת הווסקוליטיס (במיוחד מעורבות כלייתית) היו הגורמים הפרוגנוסטיים העיקריים.

הופעתם של חומרים אנטי-נגיפיים פעילים ישירים שיפרה דרמטית את התוצאות עבור קריו-גלובולינמיה הקשורה ל-HCV, עם שיעורי תגובה וירולוגית מתמשכת העולים על 95% ופרופילי בטיחות מצוינים.

גישות טיפוליות

אסטרטגיות הטיפול שונות לחלוטין בין שני סוגי הקריו-גלובולינמיה:

לקריו-גלובולינמיה מסוג I: הטיפול מתמקד בטיפול בהפרעת הדם הבסיסית, בדרך כלל סרטנים המטולוגיים. זה עשוי לכלול כימותרפיה, אימונותרפיה או טיפולים ספציפיים אחרים לסרטן.

לקריו-גלובולינמיה מעורבת: הטיפול מכוון לגורם הבסיסי (כגון טיפול אנטי-נגיפי להפטיטיס C) או לשיבוט שושלת תאי B המניע את התהליך האוטואימוני. הגישה חייבת להיות מותאמת לגורם הספציפי שזוהה באמצעות בדיקות מקיפות.

גישות אמפיריות קודמות שהשתמשו בגלוקוקורטיקואידים, מדכאי חיסון קונבנציונליים והחלפת פלזמה הניבו תוצאות לא עקביות ופרוגנוזה גרועה. טיפולים ממוקדים מודרניים משנים את ההיסטוריה הטבעית של שני המצבים.

הבדלים מרכזיים בין סוג I לקריו-גלובולינמיה מעורבת

הבנת הבחנות אלה היא קריטית עבור חולים:

קריו-גלובולינמיה מסוג I:

• היא הפרעת הומאוסטזיס אמיתית (בעיה בקרישת דם)
• גורמת לחסימה מכנית של כלי דם באמצעות היפרסקוזיטי וטרומבוזיס
• נובעת בדרך כלל מסרטנים המטולוגיים
• הטיפול מכוון לסרטן הדם הבסיסי

קריו-גלובולינמיה מעורבת (סוגים II ו-III):

• היא וסקוליטיס דלקתית אמיתית של כלי דם קטנים
• נגרמת על ידי שקיעת קומפלקסים חיסוניים מתווכת משלים
• מאופיינת בלימפופרוליפרציה תאי B איטית שעשויה להפוך ללימפומה גלויה
• הטיפול מכוון לגורם הבסיסי או לשיבוט תאי B

מקור המידע

כותרת המאמר המקורי: קריו-גלובולינמיה — שם אחד לשתי מחלות

מחברים: פטריס קקוב, ד"ר לרפואה, מתאוס ויירה, ד"ר לרפואה, ודוד סעדון, ד"ר לרפואה וד"ר לפילוסופיה

פרסום: The New England Journal of Medicine, 17 באוקטובר 2024

DOI: 10.1056/NEJMra2400092

מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ומטרתו להנגיש מידע רפואי מורכב תוך שמירה על כל הנתונים והממצאים המדעיים החיוניים מהפרסום המקורי.