הבנת סרטן רירית הרחם: סיכונים, טיפולים ומחקרים חדשים

תוכן עניינים

• מבוא: חשיבות סרטן רירית הרחם
• אפידמיולוגיה וגורמי סיכון
• אפשרויות למניעה וגילוי מוקדם
• פערים גזעיים בסרטן רירית הרחם
• סוגי סרטן רירית הרחם
• סיווג מולקולרי ובדיקות
• טיפול ניתוחי וקביעת שלב המחלה
• משמעות הדבר עבור מטופלות
• מגבלות הידע הנוכחי
• המלצות למטופלות
• מקור המידע

מבוא: חשיבות סרטן רירית הרחם

סרטן רירית הרחם, המתפתח בשכבה הפנימית של הרחם, מהווה דאגה בריאותית גוברת בארצות הברית. בניגוד לרוב סוגי הסרטן האחרים, גם שיעורי התחלואה וגם שיעורי התמותה מסרטן רירית הרחם נמצאים בעלייה. עלייה זו קשורה קשר הדוק למגפת ההשמנה, שכן עודף משקל הוא אחד מגורמי הסיכון המשמעותיים ביותר למחלה זו.

בשנים האחרונות, גישות הטיפול התפתחו משמעותית. מנתחים משתמשים כיום בטכניקות מתקדמות הכוללות מיפוי קשרי לימפה זקיפים לצד הסרה זעיר-פולשנית של הרחם, החצוצרות והשחלות. מחקר פורץ דרך מפרויקט Cancer Genome Atlas (TCGA) חשף את המורכבות הביולוגית של סרטן רירית הרחם, והוביל לאפשרויות טיפול מותאמות אישית יותר.

למרות התקדמות זו, פערים מדאיגים נמשכים. נשים שחורות חוות שיעורים גבוהים באופן לא פרופורציונלי של תת-סוגים אגרסיביים של סרטן רירית הרחם ותוצאות גרועות יותר גם כאשר מאובחנות בשלבים דומים. עם המשך העלייה בשיעורי ההשמנה, נדרשות בדחיפות אסטרטגיות חדשות למניעה וטיפול כדי להתמודד עם אתגר בריאותי גובר זה.

אפידמיולוגיה וגורמי סיכון

סרטן רירית הרחם מציג קשר חזק עם מספר גורמי סיכון הניתנים לשינוי. השמנה ומצבים הקשורים לתסמונת מטבולית, כולל סוכרת ותסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS), מעלים משמעותית את הסיכון לסרטן רירית הרחם. בנוסף, מצבים הכרוכים בחשיפה לעודף אסטרוגן—כגון גידולים מפרישי אסטרוגן וטיפול הורמונלי חלופי באמצעות אסטרוגן ללא פרוגסטרון—מגבירים את הנטייה של נשים לפתח סרטן זה.

עלייות סיכון ספציפיות כומתו באמצעות מחקר נרחב:

• שימוש בטמוקסיפן מכפיל בערך את הסיכון לסרטן רירית הרחם אנדומטריאידי ולא-אנדומטריאידי
• שימוש בטמוקסיפן למעלה מ-5 שנים מעלה את הסיכון עד פי ארבעה
• נשים עם מדד מסת גוף (BMI) תקין נמצאות בסיכון של 3% לחלות בסרטן רירית הרחם במהלך חייהן
• עליה של 5 יחידות ב-BMI מעלה את הסיכון לסרטן רירית הרחם ביותר מ-50%

גורמים מגנים כוללים לידת ילדים (פריון), עם קשר הפוך בין מספר הילדים לסיכון לסרטן רירית הרחם. שימוש בגלולות למניעת הריון מפחית את הסיכון ב-30-40%, עם שימוש ממושך יותר המספק הגנה מוגברת שיכולה להימשך עשרות שנים לאחר הפסקת השימוש.

גיל האבחנה הממוצע הוא 63 שנים, אך נתוני מעקב מראים עלייה מתמשכת במקרים among נשים מתחת לגיל 50. מגמה זו מדאיגה במיוחד מכיוון שנשים צעירות עם השמנה המאובחנות עם סרטן רירית הרחם לרוב מעוניינות לשמר פוריות, מה שיוצר החלטות טיפול מורכבות.

אפשרויות למניעה וגילוי מוקדם

עבור נשים צעירות עם השמנה המאובחנות עם סרטן רירית הרחם מוקדם או טרום-סרטני (היפרפלזיה אטיפית מורכבת או CAH), קיימות אפשרויות טיפול שמרניות מעבר לכריתת רחם מיידית. רבות מנשים אלה חוות אי-ביוץ (חוסר ביוץ), הגורם לגירוי-יתר של רירית הרחם מעודף אסטרוגן ללא הגנת פרוגסטרון.

חלופות טיפול כוללות טיפול בפרוגסטין דרך הפה או התקנים תוך-רחמיים (IUD) המכילים פרוגסטין. מחקרים מראים שיעורי הצלחה משתנים:

• פרוגסטין דרך הפה: 65.8% תגובה מלאה ב-CAH ו-48.2% בסרטן רירית הרחם
• שיעורי הישנות: 23.2% עבור CAH ו-35.4% עבור סרטן רירית הרחם לאחר טיפול בפרוגסטין דרך הפה
• התקנים תוך-רחמיים המכילים פרוגסטין: 91% תגובה מלאה ב-CAH ו-54% בסרטן רירית הרחם לאחר 12 חודשים

נשים עם גידולים בדרגה גבוהה יותר או גידולים החודרים לדופן השריר של הרחם (מיומטריום) אינן מועמדות לטיפול שמרני ודורשות כריתת רחם כטיפול סטנדרטי.

גורמים גנטיים גם ממלאים תפקיד. נשים עם תסמונת לינץ' (הנגרמת ממוטציות בגנים MLH1, MSH2, MSH6, או PMS2) מתמודדות עם סיכון של 40-60% לחלות בסרטן רירית הרחם במהלך חייהן, המתפתח בדרך כלל בגיל חציוני צעיר יותר של 48 שנים בהשוואה ל-63 שנים באוכלוסייה הכללית. תסמונת לינץ' מהווה כ-3% מכלל מקרי סרטן רירית הרחם ו-9% מהמקרים בנשים מתחת לגיל 50.

פערים גזעיים בסרטן רירית הרחם

פערים גזעיים מדאיגים התגלו בתוצאות סרטן רירית הרחם. בעוד השיעורים עולים among כל הנשים, נשים שחורות חוות את העליות החדות ביותר. נתוני מעקב מ-1990-2017 מראים:

• נשים לבנות: עליה שנתית של 0.3% בשיעור התחלואה (P<0.05)
• נשים שחורות: עליה שנתית של 2.3% בשיעור התחלואה (P<0.05)
• כל הנשים יחד: עליה שנתית של 0.5% (P<0.05)

פערים אלה בולטים יותר כאשר לוקחים בחשבון שלנשים שחורות יש שיעורי כריתת רחם גבוהים יותר. כאשר מתאימים לשכיחות כריתת הרחם, העלייה הלא-פרופורציונלית בשיעור התחלואה בסרטן רירית הרחם among נשים שחורות הופכת בולטת עוד יותר.

מדאיג במיוחד הוא השיעור הגבוה יותר של גידולים לא-אנדומטריאידים אגרסיביים among נשים שחורות. מחקרי אוכלוסייה מראים שנשים שחורות מתחת לגיל 50 נוטות יותר להציג גידולים בדרגה גבוהה יותר, לא-אנדומטריאידים, בשלבים מאוחרים יותר בהשוואה לנשים לבנות באותו גיל. גם לאחר התאמה לשלב ולמאפייני הגידול, לנשים שחורות צעירות עם גידולים בשלב מוקדם הייתה סבירות גבוהה ב-24% למות בהשוואה לעמיתותיהן הלבנות.

הגורמים לפערים אלה הם רב-גורמיים, וכוללים פוטנציאלית הבדלים ביולוגיים, גישה לטיפול הולם, ואי-שוויון מערכתי במערכת הבריאות. נדרש תשומת לב דחופה כדי להבין ולהתמודד עם פערים מדאיגים אלה בתוצאות סרטן רירית הרחם.

סוגי סרטן רירית הרחם

סרטן רירית הרחם מסווג באופן רחב לשני סוגים עיקריים עם מאפיינים ותוצאות נבדלים. קרצינומות אנדומטריאידיות מהוות כ-80% מהמקרים ונובעות בדרך כלל מהיפרפלזיה אטיפית מורכבת (CAH) עם אטיפיה אפיתליאלית. גידולים אלה הם לרוב מונעי הורמונים וקשורים לעודף אסטרוגן מהשמנה, טיפול באסטרוגן ללא פרוגסטרון, או גידולים מייצרי אסטרוגן.

גידולים לא-אנדומטריאידים מהווים כ-20% מהמקרים וכוללים שלושה תת-סוגים עיקריים:

• קרצינומה סרוזית של רירית הרחם (הסוג הלא-אנדומטריאידי הנפוץ ביותר)
• קרצינומה של תאים צלולים
• קרצינוסרקומה (גידולים מעורבים מלריאניים ממאירים)

לגידולים אגרסיביים אלה דפוסי התפתחות בלתי-תלויים בהורמונים וללא נגעים טרום-סרטניים ידועים. הם מתרחשים בדרך כלל בנשים מבוגרות לאחר גיל המעבר ונושאים פרוגנוזה גרועה יותר. קרצינומה סרוזית של רירית הרחם מראה התפשטות מחלה מחוץ לרחם ב-37% מהמטופלות ללא עדות לחדירה לדופן הרחם.

1. דרגה 1: פחות מ-6% רכיב גידול מוצק
2. דרגה 2: 6-50% רכיב גידול מוצק
3. דרגה 3: יותר מ-50% רכיב גידול מוצק

דרגות 1 ו-2 נחשבות לדרגה נמוכה עם פרוגנוזה טובה בדרך כלל, בעוד שגידולי דרגה 3 בעלי תוצאות בינוניות-עד-גרועות. הפרוגנוזה היא בדרך כלל הגרועה ביותר עם קרצינוסרקומות, אחריהן קרצינומות של תאים צלולים וסרוזיות.

סיווג מולקולרי ובדיקות

פרויקט Cancer Genome Atlas (TCGA) חולל מהפכה בהבנתנו את הביולוגיה של סרטן רירית הרחם על ידי ניתוח מקיף של גנומי סרטן. מחקר זה זיהה ארבע קבוצות מולקולריות נפרדות עם התנהגויות קליניות ותגובות טיפול שונות:

1. קבוצה אולטרה-מוטנטית: מאופיינת במוטציות POLE, מספר המוטציות הגבוה ביותר, והישרדות ארוכה משמעותית
2. קבוצה היפר-מוטנטית: בעיקר קרצינומות אנדומטריאידיות עם חוסר יציבות מיקרוסטליטית (MSI) גבוהה ושיעורי מוטציה גבוהים
3. קבוצה עם מספר עותקים נמוך: הקטגוריה הגדולה ביותר, בעיקר קרצינומות אנדומטריאידיות יציבות מיקרוסטליטית
4. קבוצה עם מספר עותקים גבוה: מאופיינת במוטציות TP53, שיעורי מוטציה נמוכים, ושינויים תכופים במספר העותקים (בעיקר קרצינומות סרוזיות)

סיווג מולקולרי זה מפריך את ההנחה הקודמת שלכל הנשים הצעירות עם השמנה יש מחלה מונעת הורמונים עם פרוגנוזה טובה. לחלק מהמטופלות יש סרטן אנדומטריאידי המונע על ידי הפעלת מסלול איתות WNT-β-catenin ולא על ידי הורמונים.

שינויים גנטיים ספציפיים נושאים משמעות פרוגנוסטית:

• מוטציות TP53: קשורות להישרדות גרועה יותר, במיוחד בגידולי דרגה 3
• מוטציות CTNNB1: קשורות לתוצאות גרועות יותר בגידולים אנדומטריאידיים
• מוטציות POLE: קשורות להישרדות ממושכת
• ליקוי בתיקון אי-התאמה: משפיע על הפרוגנוזה ואפשרויות הטיפול

לבדיקה מולקולרית יש השלכות קליניות חשובות, במיוחד לזיהוי מטופלות עם תסמונת לינץ' הנמצאות בסיכון מוגבר לסרטן המעי הגס ולבני משפחה שעשויים להפיק תועלת מבדיקה גנטית מנבאת ומעקב מוגבר.

טיפול ניתוחי וקביעת שלב המחלה

ניתוח נותר אבן הפינה בטיפול הראשוני בסרטן רירית הרחם. גישות סטנדרטיות נוכחיות כוללות הסרה לפרוסקופית או רובוטית של הרחם, צוואר הרחם, החצוצרות והשחלות combined with הערכת קשרי לימפה זקיפים. זה מייצג התקדמות משמעותית מפרקטיקות ניתוחיות קודמות.

שני ניסויים אקראיים הדגימו כי ניתוח זעיר-פולשני מספק יתרונות חשובים בהשוואה לניתוח בטן פתוח מסורתי:

• שיעורים נמוכים משמעותית של סיבוכים לאחר הניתוח
• שיפור באיכות החיים לטווח הקצר
• תוצאות הישרדות שוות ערך לטווח הארוך

התפתחות הערכת קשרי הלימפה מייצגת התקדמות מרכזית נוספת. בעבר, כריתת קשרי לימפה סטנדרטית (הסרת קשרי אגן ופארא-אאורטליים) גרמה ללימפאדמה בלמעלה מ-30% מהמטופלות alongside זמן ניתוח מוגבר ואובדן דם. גישת הקשר הזקיף הנוכחית כוללת:

1. הזרקת צבע אינדוציאנין ירוק לצוואר הרחם
2. זיהוי והסרה של קשרי לימפה זקיפים דו-צדדיים
3. ביצוע כריתת קשרי לימפה צד-ספציפית אם לא מזוהה קשר זקיף
4. ביצוע אולטרה-דירוג פתולוגי של קשרים זקיפים

גישה זו הוכחה כמדויקת מאוד במחקרים קליניים. ניסוי פרוספקטיבי רב-מרכזי הראה מיפוי מוצלח של 86% לפחות מקשר זקיף אחד עם שיעור שלילי-שגוי של 2.8% בלבד. אפילו במטופלות בסיכון גבוה יותר (גידולי דרגה 3 או היסטולוגיה סרוזית), שיעורי ההצלחה הגיעו ל-89% עם שיעור שלילי-שגוי של 4.3%.

לאחר הניתוח, סרטן רירית הרחם מדורג באמצעות שיטת FIGO based on הערכה פתולוגית של הרקמות שהוסרו, הקובעת את היקף התפשטות המחלה ומדריכה החלטות טיפול נוספות.

משמעות הדבר עבור מטופלות

למחקר זה השלכות משמעותיות על מניעה, גילוי וטיפול בסרטן רירית הרחם. הקשר החזק להשמנה (האחראית ל-57% מהמקרים) מדגיש את החשיבות של ניהול משקל כאסטרטגיה מניעתית. נשים צריכות להיות מודעות לכך שכל עלייה של 5 יחידות במדד מסת הגוף (BMI) מעלה את הסיכון לסרטן רירית הרחם ביותר מ-50%.

לנשים צעירות שאובחנו עם מחלה בשלב מוקדם ומעוניינות לשמור על פוריות, טיפולים מבוססי פרוגסטין מציעים אלטרנטיבות מעשיות לכריתת רחם מיידית. שיעורי הצלחה של 54-91% בהתאם לשיטת הטיפול ולאבחנה (CAH לעומת סרטן) מספקים ציפיות ריאליות לטיפול שמרני.

מערכת הסיווג המולקולרי מאפשרת גישות טיפול מותאמות אישית יותר, במיוחד למחלה חוזרת. מטופלות עם חסר בתיקון שגיאות (mismatch repair deficiency) עשויות להיות מועמדות למעכבי נקודת בקרה חיסונית (immune checkpoint inhibitors), בעוד אלו עם מוטציות גנטיות ספציפיות עשויות להרוויח מטיפולים ממוקדים.

נשים שחורות והרופאות המטפלות בהן צריכות להיות ערניות במיוחד לתסמיני סרטן רירית הרחם, לאור העלייה הלא-פרופורציונלית בשיעורי התחלואה והתמותה באוכלוסייה זו. גילוי מוקדם וטיפול מתאים הם קריטיים להתמודדות עם פערים אלו.

מגבלות הידע הנוכחי

למרות התקדמות משמעותית בהבנת סרטן רירית הרחם, פערי ידע חשובים נותרו. הסיבות מאחורי הפערים הגזעיים הגוברים, במיוחד הסיבה לכך שנשים שחורות מפתחות גידולים לא-אנדומטריאליים אגרסיביים יותר, אינן מובנות במלואן. נדרשים מחקרים גדולים יותר לבחון הבדלים ביולוגיים לפי גזע וגורמים סוציו-אקונומיים.

יישום הסיווג המולקולרי בפרקטיקה הקלינית השגרתית פיגר אחר ממצאי המחקר. בעוד ש-TCGA זיהה ארבע תת-קבוצות מולקולריות נפרדות, יישום ניתוח גנומי מקיף בטיפול היומיומי בחולות נותר מאתגר בשל עלות ומורכבות.

גישות מפושטות לבדיקת סמנים ביולוגיים נבדקות בניסויים קליניים כמו מחקר PORTEC-4a האירופי, הבודק פרופיל סיכון מולקולרי להנחיית החלטות טיפול משלים. עם זאת, גישות אלו עדיין אינן נוהג סטנדרטי ברוב הסביבות הקליניות.

נדרש מחקר נוסף להבנת השינויים המולקולריים בתת-סוגים מסוימים של סרטן רירית הרחם, במיוחד קרצינומה של תאים צלולים (clear-cell carcinoma), אשר נראית הטרוגנית גנומית עם תת-קבוצות הדומות לקרצינומה אנדומטריאלית וסרוטית.

המלצות למטופלות

על בסיס מחקר מקיף זה, מטופלות צריכות לשקול את ההמלצות הבאות:

1. ניהול משקל: שמרו על מדד מסת גוף (BMI) בריא, שכן השמנה היא גורם הסיכון החזק ביותר הניתן לשינוי לסרטן רירית הרחם
2. בדיקות סדירות: היו מודעות לתסמינים כולל דימום לא תקין ודונו בדאגות באופן מיידי עם הרופאה המטפלת
3. ייעוץ גנטי: שקלו בדיקה גנטית אם יש לכם היסטוריה אישית או משפחתית של סרטן רירית הרחם או מעי גס, במיוחד אם אובחנתם לפני גיל 50
4. דיוני טיפול: עבור נשים צעירות המעוניינות לשמור על פוריות, דונו באפשרויות טיפול שמרני עם האונקוגינקולוגית שלכן
5. חוות דעת שנייה: פנו לטיפול ממומחים בעלי ניסיון במיפוי קשרי לימפה זקיפים וטכניקות כירורגיות פולשניות minimally invasive
6. advocacy: היו proactiveness בשיחה על פערים גזעיים בטיפול עם צוות הרפואה שלכן אם אתן שייכות לקבוצת מיעוט
7. בדיקה מולקולרית: בררו על פרופיל מולקולרי של הגידול, especialmente למחלה חוזרת או מתקדמת, כדי לזהות אפשרויות טיפול ממוקד

מטופלות צריכות גם להיות מודעות לכך ששימוש בגלולות למניעת הריון מספק protection significant against סרטן רירית הרחם (הפחתת סיכון של 30-40%), עם שימוש ממושך יותר המציע protection greater שנמשך שנים לאחר הפסקת השימוש.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Endometrial Cancer
מחברים: Karen H. Lu, M.D., and Russell R. Broaddus, M.D., Ph.D.
פרסום: The New England Journal of Medicine
תאריך: November 19, 2020
כרך וגיליון: 383;21
עמודים: 2053-2064
DOI: 10.1056/NEJMra1514010

מאמר ידידותי זה למטופלות מבוסס על מחקר peer-reviewed that was originally published in The New England Journal of Medicine. הוא שומר על כל הממצאים, הסטטיסטיקות והמידע הקליני המשמעותי מהסקירה המדעית המקורית while making the content accessible to educated patients.