לוקמיה של תאי שיער (HCL) היא סרטן דם נדיר וגדל לאט הפוגע בכ-0.3 אנשים ל-100,000 מדי שנה, בעיקר בגברים מעל גיל 55. תגלית פורצת דרך בשנת 2011 זיהתה שיותר מ-95% ממקרי HCL נגרמים על ידי מוטציה גנטית ספציפית המכונה BRAF V600E, דבר שחולל מהפכה הן באבחון והן בטיפול. טיפולים נוכחיים עם אנלוגים של פורין כמו קלדריבין או פנטוסטטין, לעיתים בשילוב עם ריטוקסימאב, משיגים הפוגה מלאה ב-80-90% מהחולים, עם תוחלת חיים הדומה כמעט לאוכלוסייה הכללית.
More from Diagnostic Detectives Network
הבנת לוקמיה של תאים שעירים: מדריך מקיף למטופל
תוכן עניינים
- מבוא: מהי לוקמיה של תאים שעירים?
- מי חולה ב-HCL? אפידמיולוגיה ומאפיינים קליניים
- תסמינים והצגה קלינית
- מאפיינים פתולוגיים ואבחון
- בסיס גנטי: המוטציה BRAF V600E
- גישות טיפוליות
- אפשרויות טיפול קו ראשון
- השלכות קליניות עבור מטופלים
- מגבלות ושיקולים
- המלצות למטופלים
- מידע מקור
מבוא: מהי לוקמיה של תאים שעירים?
לוקמיה של תאים שעירים (Hairy-cell leukemia, HCL) היא סוג ייחודי של סרטן דם שזוהה לראשונה כמחלה נפרדת בשנת 1958. השם נגזר מהמראה ה"שעיר" האופייני של התאים הסרטניים תחת המיקרוסקופ, הנגרם על ידי שלוחות דקות מהמשטח שלהם. במשך שנים רבות, רופאים debated מה מקור תאים אלה, אך כיום ידוע שהם מקורם בתאי B בוגרים - סוג של תאי דם לבנים שבדרך כלל מסייעים בלחימה בזיהומים.
הטיפול ב-HCL התפתח משמעותית לאורך זמן. בשנות ה-80, אינטרפרון אלפא הוצג כטיפול היעיל הראשון. לאחריו הגיעו אנלוגים של פורין בסוף שנות ה-80, הנשארים טיפול סטנדרטי כיום. פריצת הדרך החשובה ביותר הגיעה ב-2011 כאשר חוקרים גילו שכ-95% ממקרי HCL נגרמים על ידי מוטציה גנטית ספציפית בשם BRAF V600E. תגלית זו הובילה לבדיקות אבחון חדשות ולטיפולים ממוקדים המתייחסים ספציפית לחריגה גנטית זו.
מי חולה ב-HCL? אפידמיולוגיה ומאפיינים קליניים
HCL נחשבת לסרטן נדיר, המהווה רק 1.4% מכלל הלימפומות. שיעור ההיארעות הוא כ-0.28 עד 0.30 מקרים ל-100,000 איש בשנה באירופה וארצות הברית. מעניין שהמחלה מתרחשת בתדירות נמוכה יותר באסיה, אפריקה ומדינות ערב. מכיוון שהטיפולים אינם משמידים את המחלה לחלוטין ומטופלים חווים לעתים קרובות הישנות, השכיחות בפועל (מספר האנשים החיים עם HCL) גבוהה משיעור ההיארעות - כ-3.12 מקרים ל-100,000 איש באירופה, השווה לכ-15,000 מקרים בשנת 2008.
המחלה מציגה דפוסים דמוגרפיים ברורים:
- גיל חציוני באבחון: 55-60 שנים
- התפלגות מגדרית: שכיחות גבוהה יותר בגברים עם יחס של 4:1 בין גברים לנשים
- הגבלת גיל: אינה מתרחשת בילדים
- תגובה לטיפול: נשים מתחת לגיל 60 עשויות להראות זמן ארוך יותר עד לטיפול קו שני לאחר טיפול באנלוג פורין בהשוואה לגברים באותו גיל
הודות לטיפולים מודרניים, תוחלת החיים של מטופלים עם HCL כיום כמעט זהה לזו של האוכלוסייה הכללית.
תסמינים והצגה קלינית
מטופלים עם HCL בדרך כלל מציגים חסרים שונים בתאי הדם (ציטופניות) ולרוב יש להם אחוז נמוך של תאים לוקמיים בדמם. עם זאת, כ-10-15% מהמטופלים מציגים ספירת תאים לבנים גבוהה ויותר תאי HCL במחזור. כמעט כל המקרים מראים מונוציטופניה (ספירת מונוציטים נמוכה).
הממצא הגופני הנפוץ ביותר הוא ספלנומגליה (טחול מוגדל), המתרחשת ב-80-85% מהמטופלים. הטחול יכול להפוך מוגדל מאוד, לגרום לאי נוחות בחלק העליון השמאלי של הבטן ולעיתים אפילו לאוטם בטחול (מוות רקמה עקב חסימת זרימת דם). תסמינים מערכתיים כמו הזעות לילה וירידה במשקל נדירים.
כאשר תסמינים מופיעים, הם בדרך כלל קשורים לחסרים בתאי הדם:
- עייפות (מאנמיה)
- דימום או שטפי דם (מטסיות דם נמוכות)
- זיהומים (מנויטרופניה ומונוציטופניה)
כ-20-30% מהמטופלים עשויים לחוות זיהומים אופורטוניסטיים במהלך מהלך מחלתם עקב נויטרופניה ומונוציטופניה הקשורות למחלה, בשילוב עם דלדול תאי T הנגרם מטיפולים באנלוג פורין. כ-20% מהמקרים מתגלים באופן אקראי במהלך בדיקות לציטופניות או ספלנומגליה שנמצאו בבדיקה שגרתית.
מאפיינים פתולוגיים ואבחון
HCL מערבת בעיקר את מח העצם, הטחול והדם ההיקפי. התאים הסרטניים הם תאי B בוגרים בגודל קטן עד בינוני עם ציטופלזמה רבה וגרעינים אליפטיים או מפוצלים. המאפיין הבולט ביותר שלהם הוא השלוחות הדקות וההיקפיות מהמשטח שנותנות להם את המראה ה"שעיר" תחת המיקרוסקופ.
ביופסיות של מח עצם בדרך כלל מראות דפוס "ביצה מטוגנת" עקב כמות גדולה של ציטופלזמה בין גרעיני התאים. מח העצם לעיתים קרובות מראה סיבי רטיקולין מוגברים, הגורמים לעיתים קרובות ל"דקירה יבשה" - קושי בקבלת מח עצם במהלך שאיבה. קצב ההתרבות של תאים אלה נמוך מאוד.
תאי HCL מבטאים את כל הסמנים הרגילים של תאי B (CD19, CD20, CD22, PAX5, CD79a) אך גם מראים פרופיל אימונופנוטיפי חריג עם חיוביות ל:
- CD103
- CD11c
- CD25
- CD123
- DBA44
- FMC7
- CD200
- T-bet
שני הסמנים הרגישים והספציפיים ביותר ל-HCL הם annexin A1 וחלבון המוטנט BRAF V600E, שניהם ניתנים לגילוי באמצעות צביעה מיוחדת של דגימות מח עצם. בדיקה לסמנים אלה חיונית מכיוון שהיא מסייעת להבחין בין HCL אמיתי למחלות דומות הדורשות גישות טיפול שונות.
בסיס גנטי: המוטציה BRAF V600E
התגלית פורצת הדרך במחקר HCL הייתה זיהוי שלפחות 95% מהמקרים נגרמים על ידי המוטציה BRAF V600E. שינוי גנטי זה יציב לאורך זמן, נשאר נוכח גם כאשר המחלה חוזרת עשרות שנים לאחר האבחון הראשוני.
גן BRAF מייצר בדרך כלל חלבון המסייע בוויסות גדילה והישרדות תאים. מוטציית V600E משנה אבן בניין אחת בחלבון זה, וגורמת לו להיות פעיל באופן מתמיד. זה מוביל לאיתות מתמשך דרך מסלול RAF-MEK-ERK, המקדם הישרדות תאים סרטניים ויוצר את המאפיינים האופייניים של תאי HCL, כולל המראה השעיר שלהם.
ברוב המקרים, לתאי HCL יש גן BRAF נורמלי אחד וגן מוטנט אחד. עם זאת, כ-20% מהמקרים מאבדים את הגן הנורמלי באמצעות מחיקה בכרומוזום 7. מקרים נדירים ללא מוטציית BRAF V600E עשויים להיות עם מוטציות BRAF אחרות או טרנסלוקציות כרומוזומליות ספציפיות.
בעוד ש-BRAF V600E הוא הגורם העיקרי, שינויים גנטיים נוספים מתרחשים לעיתים ב:
- פקטור שעתוק KLF2
- מעכב מחזור תאים CDKN1B/p27
- מתילטרנספראז היסטון KMT2C/MLL3
שינויים נוספים אלה עשויים לעבוד יחד עם מוטציית BRAF כדי להניע את הסרטן, אך טיפול ממוקד רק במוטציית BRAF לבדו יכול להפוך רבים מהמאפיינים האופייניים של תאי HCL.
גישות טיפוליות
החלטות טיפול ב-HCL תלויות במספר גורמים, כולל חומרת התסמינים וספירות תאי הדם. עבור 10-20% מהמטופלים המציגים ללא ציטופניות קליניות משמעותיות (המוגלובין ≥10 g/dL, נויטרופילים ≥1000/μL, טסיות ≥100,000/μL) וללא הגדלת איבר סימפטומטית או זיהומים חוזרים, גישת "המתנה ומעקב" מומלצת לעיתים קרובות.
עבור מטופלים הזקוקים לטיפול, אנלוגים של פורין (קלדריבין או פנטוסטטין) הם טיפולים סטנדרטיים יעילים מאוד. תרופות אלה משיגות הפוגה מלאה בכ-80-90% מהמטופלים. הפוגה מלאה מוגדרת כ:
- ספירות דם כמעט נורמליות (המוגלובין ≥11 g/dL, נויטרופילים ≥1500/μL, טסיות ≥100,000/μL)
- אין ספלנומגליה מישושית
- אין תאים שעירים נראים במח עצם או במריחות דם
גם עם הפוגה מלאה, מחלה שיורית מינימלית (MRD) עשויה עדיין להיות ניתנת לגילוי באמצעות בדיקות מיוחדות. משך התגובה ארוך יותר בדרך כלל לאחר הפוגה מלאה (הישרדות ללא הישנות חציונית >10 שנים) בהשוואה להפוגה חלקית.
אפשרויות טיפול קו ראשון
נוגדן מונוקלונלי אנטי-CD20 ריטוקסימב פעיל גם נגד HCL, מייצר לרוב תגובות אם כי בעיקר הפוגות חלקיות. מחקרים שהשלבו ריטוקסימב עם אנלוגים של פורין כטיפול קו ראשון הראו תוצאות מבטיחות:
כאשר משתמשים בגישות משולבות:
- הפוגה מלאה מתרחשת כמעט בכל המטופלים
- שיעור המטופלים ללא מחלה שיורית מינימלית הניתנת לגילוי גבוה משמעותית
- צפוי שזה יוביל לתגובות ממושכות יותר
עם זאת, מחקר אחד של קלדריבין בתוספת ריטוקסימב סדרתי הראה שבמעקב חציוני של 16 שנים, הישרדות כוללת הייתה מצוינת ללא קשר להאם מטופלים השיגו סטטוס שלילי למחלה שיורית מינימלית. זה מצביע על כך שבעוד שחיסול מחלה הניתנת לגילוי הוא מועיל, מטופלים עדיין יכולים להסתדר טוב בטווח הארוך גם עם מעט מחלה שיורית.
אסטרטגיות חדשות ללא כימותרפיה המשתמשות במעכבי BRAF (וומוראפניב או דאבראפניב) משמשות יותר ויותר עבור מטופלים עם HCL חוזר או עמיד ואלה עם זיהומים פעילים. טיפולים ממוקדים אלה נחקרים גם כאלטרנטיבות קו ראשון לכימותרפיה.
השלכות קליניות עבור מטופלים
גילוי מוטציית BRAF V600E שינה profoundly את האופן בו אנו מטפלים ב-HCL. עבור מטופלים, זה אומר:
1. אבחון מדויק יותר: בדיקה ל-BRAF V600E או annexin A1 מסייעת להבחין בין HCL אמיתי למחלות דומות הדורשות גישות טיפול שונות
2. אפשרויות טיפול ממוקדות: מעכבי BRAF מספקים אלטרנטיבה ללא כימותרפיה עבור מטופלים מתאימים
3. ניטור: ניתן לעקוב אחר המוטציה בדגימות דם, המאפשר ניטור פחות פולשני
4. תוצאות משופרות: עם טיפולים נוכחיים, תוחלת החיים עבור מטופלי HCL כמעט זהה לזו של האוכלוסייה הכללית
היציבות של מוטציית BRAF V600E לאורך זמן意味着 שטיפולים ממוקדים נשארים יעילים גם כאשר המחלה חוזרת לאחר שנים רבות.
מגבלות ושיקולים
בעוד שהתקדמות הטיפול הייתה remarkable, מספר מגבלות חשובות נותרות:
1. אין ריפוי: טיפולים נוכחיים אינם משמידים את המחלה לחלוטין, והישנויות נפוצות
2. תופעות לוואי של טיפול: אנלוגים של פורין יכולים לגרום לתופעות לוואי משמעותיות כולל:
- פריחה
- נויטרופניה (ספירת נויטרופילים נמוכה)
- חום
- זיהומים
- לימפופניה ממושכת של תאי T (במיוחד תאי CD4+)
3. סיכון לזיהום: כ-20-30% מהמטופלים עשויים לחוות זיהומים אופורטוניסטיים במהלך מהלך מחלתם עקב המחלה עצמה והשפעות הטיפול
4. אתגרים אבחוניים: מספר קטן של מקרים עם cellularity נמוכה מאוד של מח עצם עלולים להיות מאובחנים בטעות כאנמיה אפלסטית אלא אם מבוצעת צביעה אימונוהיסטוכימית מתאימה
5. וריאנטים נדירים: 5% המקרים ללא מוטציית BRAF V600E עשויים להראות התנהגות קלינית ותגובת טיפול שונים
המלצות למטופלים
אם אתה או יקירך אובחנתם עם לוקמיה של תאים שעירים, הנה המלצות חשובות:
- פנה לטיפול מומחה: HCL (לוקמיה של תאי שיער) היא מחלה נדירה, ולכן חשוב לקבל טיפול במרכז עם ניסיון בטיפול במחלה ספציפית זו
- ודא ביצוע בדיקות מתאימות: שאל את הרופא שלך לגבי בדיקות BRAF V600E ואנקסין A1 כדי לאשר את האבחנה
-
דון בכל האפשרויות: החלטות הטיפול צריכות להיות מותאמות אישית לפי המצב הספציפי שלך, כולל:
- רמות הספירה בדם והתסמינים שלך
- גילך ומצבך הבריאותי הכללי
- תופעות לוואי אפשריות של הטיפול
- העדפותיך ושיקולי איכות חיים
- היה ערני לזיהומים: היה ערני לסימני זיהום ופנה לקבלת טיפול רפואי מיידי אם הם מופיעים
- שקול השתתפות בניסויים קליניים: טיפולים ממוקדים חדשים ושילובים נחקרים ועשויים להציע אפשרויות נוספות
- שמור על מעקב: ניטור קבוע חיוני גם לאחר טיפול מוצלח, שכן הישנות עלולה להתרחש שנים לאחר מכן
זכור שעם הטיפולים הקיימים, רוב החולים עם HCL יכולים לצפות לתוחלת חיים רגילה ואיכות חיים טובה.
מקור המידע
כותרת המאמר המקורי: Hairy-Cell Leukemia
מחברים: Brunangelo Falini, M.D., and Enrico Tiacci, M.D.
פרסום: The New England Journal of Medicine, October 10, 2024
DOI: 10.1056/NEJMra2406376
מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים מ-The New England Journal of Medicine. הוא מספק מידע מקיף על לוקמיה של תאי שיער אך אינו אמור להחליף ייעוץ רפואי אישי מצוות הבריאות שלך.