הבנת לימפוהיסטיוציטוזה המופגוציטית (HLH): מצב דלקתי מסכן חיים

תוכן העניינים

• מהי HLH ולמה היא חשובה
• סוגי HLH: צורות גנטיות לעומת נרכשות
• מה שכיחות HLH?
• תסמינים ומאפיינים קליניים
• גורמים בסיסיים ומנגנונים
• כיצד מאבחנים HLH
• גישות טיפוליות
• נקודות מפתח למטופלים
• מידע מקור

מהי HLH ולמה היא חשובה

לימפוהיסטיוציטוזה המופגוציטית (HLH) היא תסמונת חמורה ומסכנת חיים המאופיינת בדלקת חריפה הגורמת לעיתים קרובות לאי-ספיקה רב-מערכתית ולמוות ללא טיפול מיידי ומתאים. מצב זה מייצג כשל דרמטי במנגנוני הבקרה של מערכת החיסון, שבו הדלקת נמשכת ללא שליטה וללא תהליכי עצירה תקינים.

מבחינה ביולוגית, HLH לימדה חוקרים לקחים קריטיים על תפקוד מערכת החיסון וההשלכות המסוכנות של ויסות חיסוני לא מספק. קלינית, בעוד ש-HLH לרוב ניתנת לטיפול, היא נותרת תת-מאובחנת בעולם, וגורמת למוות מיותר שניתן היה למנוע עם זיהוי והתערבות מוקדמים.

המצב פוגע בחולים במגוון תחומים רפואיים כולל המטולוגיה, אונקולוגיה, מחלות זיהומיות, רפואת ילדים, ראומטולוגיה, טיפול נמרץ, נוירולוגיה, גסטרואנטרולוגיה, גנטיקה ואימונולוגיה. ההשפעה הרחבה הזו מצביעה על כך שמודעות בקרב אנשי מקצועות הבריאות בתחומים אלה חיונית לאבחון וטיפול בזמן.

סוגי HLH: צורות גנטיות לעומת נרכשות

HLH מסווגת לשתי קטגוריות עיקריות עם מאפיינים ואוכלוסיות מטופלים אופייניים:

• HLH ראשונית (צורה גנטית/מנדליאנית): צורה תורשתית זו פוגעת בדרך כלל בילדים, בעיקר בתינוקות, ונגרמת מפגמים גנטיים ספציפיים הפוגעים בוויסות החיסוני. הצורה הנפוצה ביותר היא HLH משפחתית, העוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית.
• HLH משנית (צורה נרכשת/לא-מנדליאנית): צורה נרכשת זו נפוצה יותר במבוגרים ומופיעה ללא פגמים גנטיים תורשתיים. הגורמים הנפוצים ביותר כוללים זיהומים (52% מהמקרים), סרטן (28%), ומחלות אוטואימוניות (12%). כאשר היא קשורה בגורמים אוטואימוניים, היא מכונה גם תסמונת הפעלת מקרופאג'ים (MAS-HLH).

מערכת הסיווג ל-HLH כוללת מצבים וגורמים ספציפיים רבים המפורטים בספרות הרפואית. HLH ראשונית עשויה להיות מופעלת על ידי זיהום, בעוד ש-HLH משנית כמעט תמיד קשורה בגורם מעורר, לרוב זיהומים, סרטן, או מחלות אוטואימוניות.

מה שכיחות HLH?

שכיחות HLH משתנה מאוד בין מדינות ואוכלוסיות שונות. היארעות HLH ראשונית בילדים בשוודיה מוערכת בכ-1 מקרה ל-50,000 לידות חי. לשם השוואה, היארעות כשל חיסוני משולב חמור היא 1 מקרה ל-38,500 לידות חי, מה שהופך את שני ההפראים הללו לנפוצים ביותר מבין הכשלים החיסוניים התורשתיים הקטלניים המהירים בבני אדם.

HLH משפחתית מתרחשת בתדירות גבוהה יותר באזורים שבהם נישואי קרובים נפוצים. הגיל החציוני בתחילת הצורות הגנטיות הוא בדרך כלל 3 עד 6 חודשים, מה שמדגיש מדוע מצב זה פוגע בעיקר בתינוקות וילדים קטנים.

שכיחות HLH משנית פחות מבוססת. היארעות כל הצורות של HLH הוערכה כ-4.2 מקרים למיליון איש באנגליה בשנת 2018. היארעות שנתית של HLH הקשורה בסרטן בשוודיה בין 2012 ל-2018 דווחה כפחות מ-6.2 מקרים למיליון מבוגרים, עם שינויים אזוריים הנובעים כנראה מהבדלים במודעות להפרעה.

למרות הסטטיסטיקות הללו, HLH משנית נותרת תת-מאובחנת בעולם, כלומר המספרים האמיתיים כנראה גבוהים יותר מהדיווחים.

תסמינים ומאפיינים קליניים

ההצגה הקלינית של HLH יכולה להשתנות אך לרוב כוללת קבוצה אופיינית של תסמינים וממצאים מעבדתיים המשמשים רופאים לאבחון.

הצגה של HLH משפחתית

הצגה אופיינית של HLH משפחתית דומה למצב דמוי אלח דם המלווה בחסר תאי דם (ציטופניות) והגדלת כבד וטחול (הפטוספלנומגליה) בילד, לרוב תינוק, עם מחלה חום. ממצאים ספציפיים כוללים:

• טרומבוציטופניה (טסיות דם נמוכות), אנמיה (כדוריות אדומות נמוכות), ובמידה פחותה נויטרופניה (נויטרופילים נמוכים)
• הפטוספלנומגליה ואנזימי כבד מוגברים (אמינוטרנספראזות) קיימים כמעט תמיד
• רמות פריטין גבוהות מאוד (חלבון המאחסן ברזל)
• היפרבילירובינמיה (בילירובין מוגבר), בעיקר קונוגציוני, ורמות מוגברות של γ-גלוטאמיל טרנספראז ולקטט דהידרוגנאז
• קרישה תוך-כלית מפושטת, דימום חריף חמור, ורמות פיברינוגן נמוכות

כשליש מהחולים סובלים משינויים נוירולוגיים באבחון שעלולים להיות חמורים, כולל פרכוסים, ירידה בהכרה, וסימני מנינגיזם. אטקסיה ועיכוב פסיכומוטורי עלולים להתפתח. תסמינים נוירולוגיים עשויים להיות הביטוי הראשון של HLH משפחתית, במיוחד בילדים גדולים ומתבגרים.

כמחצית מהילדים הנפגעים סובלים מעלייה מתונה בספירת הלימפוציטים או בחלבון בנוזל השדרה. MRI מראה בדרך כלל נגעים מפושטים ורב-מוקדיים בחומר הלבן ומעורבות צרבלרית.

הצגה של HLH משנית

הסימנים והתסמינים של כל צורות ה-HLH דומים בדרך כלל, מה שמקשה על הבחנה בין צורות ראשוניות ומשניות על סמך ההצגה בלבד. HLH משנית מתבטאת לרוב כמחלה קריטית עם ביטויים דמויי-אלח דם שאינם מגיבים לטיפול סטנדרטי לאלח דם.

בסקירה של 661 מבוגרים במצב קריטי עם HLH, הגורמים הנפוצים ביותר היו זיהומים (50% מהחולים), סרטן (28%), ומחלות אוטואימוניות (12%). הגורמים הזיהומיים הנפוצים ביותר היו נגיף אפשטיין-בר (EBV) (25% מהחולים), חיידקים (20%), וציטומגלווירוס (7%).

בין הגורמים הסרטניים, לימפומות היוו 76% מהגורמים הממאירים, ואחריהן לוקמיות (8%). בין הגורמים האוטואימוניים, לופוס אריתמטוסוס מערכתי ומחלת סטיל של מבוגרים היו הנפוצים ביותר (39% ו-21% מהמקרים בהתאמה).

תסמינים נוירולוגיים מתרחשים פחות בחולים עם HLH משנית מאשר באלה עם HLH משפחתית, ומשפיעים על 10-25% מהחולים עם HLH משנית במחקרים גדולים. מחצית מחולים אלה מראים ממצאים חריגים ב-MRI.

גורמים בסיסיים ומנגנונים

הבעיה הבסיסית ב-HLH כרוכה בחוסר היכולת של מערכת החיסון לווסת ולסיים תגובות דלקתיות כראוי, מה שמוביל למפל מסוכן של היפרדלקת.

פגמים גנטיים ב-HLH ראשונית

HLH משפחתית נגרמת על ידי וריאנטים דו-אלליים (מוטציות בשני העותקים) בארבעה גנים ספציפיים: PRF1, UNC13D, STX11, ו-STXBP2. אלה מקודדים לחלבונים פרפורין, Munc13-4, סינטקסין-11, וחלבון קושר סינטקסין 2 (Munc18-2) בהתאמה, וגורמים ל-HLH משפחתית מסוגים 2 עד 5.

תסמונת גריסלי מסוג 2 (GS2) הקשורה קשר הדוק נגרמת על ידי וריאנטים ב-RAB27A, המקודד ל-GTPase הקטן Rab27a. חלבונים אלה כולם חיוניים לתפקוד תקין של תאים NK (natural killer) ותאי T ציטוטוקסיים, ומאשרים שהגורם הבסיסי ל-HLH משפחתית הוא ציטוטוקסיות לימפוציטים פגומה.

תדירות הוריאנטים הגנטיים הגורמים ל-HLH ראשונית משתנה בין קבוצות אתניות, אך וריאנטים ב-PRF1, UNC13D, ו-STXBP2 הם הנפוצים ביותר. למרות שרוב הוריאנטים קשורים למחלה חמורה ותחילה מוקדמת, חלקם עלולים לגרום לפנוטיפ קל יותר עם תחילה מאוחרת.

כיצד מערכת החיסון נכשלת ב-HLH

בתגובה חיסונית תקינה, תאים ציטוטוקסיים (תאי NK ותאי T ציטוטוקסיים) הורגים תאי מטרה כמו תאים נגועים בנגיף ותאי סרטן על ידי גרימת מוות תאי מתוכנת דרך מסלול הפרפורין-גרנזים. ב-HLH, תהליך זה לקוי עקב ייצור לא מספק של פרפורין או הפרשה מופחתת של גרנולות מכילות פרפורין מתאים ציטוטוקסיים.

ציטוטוקסיות לימפוציטים פגומה זו מובילה להתרחבות בלתי נשלטת של תאי T אפקטוריים ספציפיים לאנטיגן, הנתמכת על ידי חוסר היכולת של תאי CD8+ T לחסל תאים מציגי אנטיגן וויסות לקוי של התגובה החיסונית. לימפוציטים מופעלים מפרישים רמות גבוהות של אינטרפרון-γ, המפעילים עוד יותר מקרופאג'ים, אשר בתורם מפעילים עוד תאי T.

זה יוצר מעגל קסמים של הפעלה חיסונית שיכול להתפתח גם ללא גירוי זיהומי נראה לעין. התגובה החיסונית המוגזמת הנובעת מכך מובילה למוות תאי פרו-דלקתי המתווך שחרור ציטוקינים, וגורם להרס רקמות מתגבר בכמה איברים עם סיכון גבוה לאי-ספיקה רב-מערכתית ומוות.

מנגנונים ב-HLH משנית

הגורם ל-HLH משנית הוא רב-גורמי, עם גורמים שונים (פגמים גנטיים, דלקת רקע, דיכוי חיסוני בסיסי, וגורמים זיהומיים מעוררים) המצטברים כדי להגיע בסופו של דבר לסף שבו הדלקת הופכת לבלתי נשלטת ו-HLH פולמיננטית מתפתחת.

אנשים עם HLH משנית עשויים לשאת וריאנטים גנטיים הפוגעים אך לא מבטלים לחלוטין את היכולת לסיים את התגובה החיסונית. HLH חמורה במבוגרים עשויה להיות בקורלציה עם וריאנטים גנטיים הקשורים ל-HLH. ב-HLH משנית, מספר תאי NK ותאי T ציטוטוקסיים במחזור הדם לרוב מופחת, ופגמים איכותיים בציטוטוקסיות לימפוציטים גם דווחו.

כיצד מאבחנים HLH

אבחון HLH מסתמך על קריטריונים קליניים ומעבדתיים ספציפיים המסייעים בזיהוי מצב זה בתוך הפרעות דלקתיות אחרות.

קריטריוני האבחון HLH-2004 שונו בשנת 2024 על ידי החברה להיסטיוציטים. עם הקריטריונים המקוריים של HLH-2004, לפחות חמישה משמונה קריטריונים חייבים להתקיים לאבחון. הקריטריונים המתוקנים מסירים פעילות תאי NK כקריטריון, ודורשים עמידה בחמישה משבעת הקריטריונים הנותרים.

מאפיינים אבחוניים מרכזיים כוללים:

• חום ≥38.5°C: נגרם על ידי פירוגנים מוגברים
• ספלנומגליה ≥2 ס"מ מתחת לשוליים הצלעיים: עקב חדירה של לימפוציטים והיסטיוציטים
• ציטופניה הפוגעת בשתי שורות תאים לפחות: נגרמת מגורמים מרובים כולל דיכוי ציטוקינים, השפעות פריטין, והמופגוציטוזה
  • המוגלובין <90 גרם/ליטר (ביילודים <100 גרם/ליטר)
  • טסיות <100 × 10⁹/ליטר
  • נויטרופילים <10⁹/ליטר
• היפופיברינוגנמיה או היפרטריגליצרידמיה: פיברינוגן ≤1.5 גרם/ליטר או טריגליצרידים ≥3.0 מילימול/ליטר
• היפר

  טיפול ב-HLH מחייב התייחסות לדלקת המשתוללת ולגורם הבסיסי כאשר הוא מזוהה. הגישה שונה בין הצורות הראשוניות והמשניות.

  בכל החולים עם תסמונת HLH, חיפוש וטיפול בגורם הבסיסי הם קריטיים. אם קשה לאתר את הגורם המפעיל במבוגר, לרוב מדובר בסרטן הדורש טיפול אונקולוגי ספציפי.

  HLH משפחתי מייצג סיפור הצלחה ברפואה המודרנית. ממחלה שהייתה בתחילה ברובה לא ידועה וקטלנית, כיום היא מובנת ברמה המולקולרית וניתנת לריפוי באמצעות השתלת תאי גזע hematopoetic (HSCT), המחליפה את מערכת החיסון הפגומה במערכת בריאה.

  פרוטוקולי טיפול כוללים בדרך כלל טיפולים אימונוסופרסיביים לשליטה בדלקת המסוכנת, ולאחר מכן טיפול סופי המתייחס לגורם הבסיסי. עבור צורות גנטיות, זה意味着 השתלת תאי גזע, בעוד שלגבי צורות משניות, הטיפול מתמקד בחיסול הגורם (זיהומים, טיפול בסרטן, או טיפול במחלות אוטואימוניות).

  למרות היותו מסכן חיים, HLH ניתן לטיפול כאשר מזוהה מוקדם. עם זאת, הוא נותר מאובחן בחסר, וחיים רבים יכולים להינצל באמצעות הגברת המודעות להפרעה זו בקרב ספקי שירותי הבריאות והחולים כאחד.

  נקודות מפתח למטופלים

  עבור מטופלים ומשפחות המתמודדים עם HLH או מודאגים ממנו, מספר נקודות קריטיות ראויות להדגשה:

  1. HLH הוא מצב חירום רפואי הדורש זיהוי וטיפול מיידיים למניעת כשל איברים ומוות
  2. המצב קיים הן בצורות גנטיות (המשפיעות בעיקר על תינוקות) והן בצורות נרכשות (נפוצות יותר במבוגרים, המופעלות על ידי זיהומים, סרטן, או מחלות אוטואימוניות)
  3. אבחון דורש קריטריונים ספציפיים הכוללים חום מתמשך, טחול מוגדל, חסרים בתאי דם, וחריגות אופייניות בבדיקות דם
  4. בדיקה גנטית חשובה לילדים עם HLH לזיהוי צורות תורשתיות שעשויות לדרוש השתלת תאי גזע
  5. במבוגרים עם HLH, זיהוי וטיפול בגורם הבסיסי (במיוחד סרטן סמוי) הם חיוניים
  6. HLH משפחתי, שהיה פעם קטלני, כעת ניתן לריפוי באמצעות התקדמות בטיפול הרפואי והשתלת תאי גזע
  7. נדרשת הגברת מודעות הן בקרב ספקי שירותי הבריאות והן בציבור כדי להפחית עיכובים באבחון ולמנוע מוות מיותר

  מטופלים עם מחלה קריטית דמוית אלח דם (sepsis) שאינה מגיבה לטיפול אמפירי הולם, צריכים לעבור הערכה ל-HLH, כולל בדיקת רמות פריטין, אשר בדרך כלל מוגברות מאוד במצב זה.

  מידע מקור

  כותרת המאמר המקורי: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis
  מחברים: Jan-Inge Henter, M.D., Ph.D.
  פרסום: The New England Journal of Medicine, 2025;392:584-98
  DOI: 10.1056/NEJMra2314005
  שיוך מוסדי: Karolinska Institute, Stockholm, Sweden

  מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ומטרתו להנגיש מידע רפואי מורכב תוך שמירה על כל העובדות, הנתונים והממצאים החיוניים מהפרסום המדעי המקורי.