הבנת סרטן שד מסוג Luminal B: מאפיינים מולקולריים, גישות טיפוליות וכיוונים עתידיים

תוכן העניינים

• מבוא: הבנה חדשה של סוגי סרטן השד
• מאפיינים מולקולריים של סרטן שד מסוג Luminal B
• הגדרת Luminal B בפרקטיקה הקלינית
• התנהגות קלינית ופרוגנוזה
• תגובה לכימותרפיה
• תגובה לטיפול אנדוקריני
• השלכות קליניות עבור מטופלות
• מגבלות הידע הנוכחי
• כיווני מחקר עתידיים
• מידע מקור

מבוא: הבנה חדשה של סוגי סרטן השד

בתחילת שנות האלפיים, מחקר פורץ דרך שינה את הבנתנו את סרטן השד. מדענים גילו שמה שנחשב פעם למחלה אחת מורכב למעשה מארבעה תת-סוגים מולקולריים נפרדים עם מאפיינים, התנהגויות ותגובות טיפול שונות. תת-סוגים מולקולריים אינטרינזיים אלה הוגדרו כ: basal-like, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-enriched, ותת-סוגים לומינליים A ו-B.

מחקרים נוספים הפרידו עוד יותר את סרטני השד הלומינליים לשתי תת-קבוצות חשובות. גידולים לומינליים A התאפיינו בביטוי גבוה של גנים הקשורים לאסטרוגן וביטוי נמוך של גנים הקשורים לפרוליפרציה. לעומת זאת, סרטנים לומינליים B הראו ביטוי נמוך יותר של גנים לקולטן אסטרוגן (ER), ביטוי נמוך יותר של גנים לקולטן פרוגסטרון (PgR), וביטוי גבוה יותר של סמני פרוליפרציה וגנים הקשורים למחזור התא.

כ-20% מהגידולים הלומינליים B הם HER2-חיוביים הן ברמות mRNA והן בבדיקת אימונוהיסטוכימיה (IHC). הבחנה מולקולרית זו יש לה השלכות עמוקות על אופן הטיפול במטופלות ועל התוצאות הצפויות להן.

מאפיינים מולקולריים של סרטן שד מסוג Luminal B

סרטן שד לומינלי B מציג תכונות גנטיות ייחודיות המבדילות אותו מתת-סוגים אחרים. חוקרים זיהו דפוסים ספציפיים של שינויים במספר העותקים של גנים (CNAs), שינויים במתילציית DNA, ומוטציות נקודתיות סומטיות המאפיינות צורה אגרסיבית זו של סרטן השד.

הגברה ברמה גבוהה של DNA וחריגות כרומוזומליות מתרחשות בתדירות גבוהה יותר בסרטנים לומינליים B מאשר בתת-סוגים אחרים. גילוי ה-CNAs הגנומיים החוזרים הוביל לזיהוי אונקוגנים ספציפיים המניעים את התנהגות תת-סוג זה. האונקוגן ZNF703, למשל, induces cellular proliferation independently of estrogen stimulation and is associated with worse clinical outcomes. אונקוגן זה מעודד גנים הקשורים למסלולי איתות WNT ו-NOTCH, אשר מווסתים את ההתחדשות העצמית של תאים יוזמי גידול בשד (TICs).

מחקר METABRIC (Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium), which integrated genomic and transcriptomic profiling of 2,000 breast tumors, identified ten molecular subtypes with different clinical behaviors. סרטני שד לומינליים B התקבצו בכמה מהאשכולות האינטגרטיביים הללו (IntClusts 1, 6, and 9), כל אחד מאופיין בחריגות גנטיות ספציפיות.

מחקרי ריצוף דור הבא הבהירו עוד יותר את הייחודיות המולקולרית של Luminal B:

• דפוסי מוטציה: סרטנים לומינליים B מראים תדירות נמוכה יותר של מוטציות PIK3CA (29% לעומת 45%) ותדירות גבוהה יותר של מוטציות TP53 (29% לעומת 12%) בהשוואה לסרטנים לומינליים A
• מוטציות GATA3: מתרחשות בכ-15% מהסרטנים הלומינליים B, עם סוגי מוטציות שונים מאלה שנמצאו בגידולים לומינליים A
• מוטציות RUNX1: מוטציות אובדן תפקוד בגן זה קשורות לסרטן שד לא ממוין היטב ומאפיינים של עמידות אנדוקרינית

הבדלים מולקולריים אלה מאשרים שסרטני שד לומינליים A ו-B הם ישויות נפרדות עם מניעים אונקוגניים ספציפיים, ולא רק וריאציות יותר או פחות פרוליפרטיביות של גידולים לומינליים.

הגדרת Luminal B בפרקטיקה הקלינית

בפרקטיקה הקלינית היומיומית, רופאים משתמשים בכמה שיטות לזיהוי סרטן שד לומינלי B. הגישה המדויקת ביותר משתמשת במסווגי ביטוי גנים כמו חתימת PAM50, which analyzes 50 genes involved in proliferation, ER signaling, HER2 status, and basal characteristics. חתימה זו יושמה בבדיקה קלינית בשם Prosigna שניתן לבצע על דגימות רקמה סטנדרטיות.

עם זאת, מכיוון שבדיקות מולקולריות נותרות יחסית יקרות ומורכבות טכנית, רוב הקלינאים מסתמכים על סמנים תחליפיים באמצעות אימונוהיסטוכימיה (IHC). חוקרים הציעו כמה הגדרות מבוססות IHC לסיווג סרטן שד לומינלי B, עם דגש primarily focusing on proliferation markers:

סמני IHC מוצעים לסיווג Luminal B:

• Cheang et al: ER חיובי, HER2 שלילי, Ki67 ≥ 14%
• Prat et al: ER חיובי, PgR < 20%, HER2 שלילי, Ki67 ≥ 14%
• Goldhirsch et al: ER חיובי, HER2 שלילי, Ki67 ≥ 14%
• Harbeck et al: ER חיובי, HER2 שלילי, Ki67 ≥ 20-25%

האתגר בשימוש ב-Ki67 כסמן הוא שהפרוליפרציה קיימת כהמשכיות rather than as an on/off switch. מחקרים שונים המליצו על נקודות חיתוך ranging from 13.25% to 25%, and there's significant variation in how pathologists evaluate and interpret Ki67 staining. במחקר אחד, שיעור ההתאמה לסיווג דרגה among three different pathologists was only 43%.

סטטוס קולטן פרוגסטרון (PgR) שימש גם להגדרת סרטן לומינלי B. מטופלות עם גידולים ER-חיוביים, HER2-שליליים עם Ki67 ≥ 14% ו-PgR < 20% had worse prognosis than those with PgR ≥ 20%. ה-hazard ratio for relapse was 1.96, meaning nearly double the risk.

התנהגות קלינית ופרוגנוזה

סרטן שד לומינלי B demonstrates aggressive clinical behavior with prognosis similar to HER2-enriched and basal-like subtypes, while luminal A breast cancer has a more favorable outcome. הבדל זה manifests in distinct patterns of recurrence and metastasis.

מטופלות עם סרטן לומינלי B experience increased relapse rates in the first five years after diagnosis. במחקר של 831 מטופלות node-negative untreated, ה-hazard ratio for early metastasis (within 5 years) was 2.86 compared to luminal A cancers. This means luminal B patients had nearly triple the risk of early metastasis.

דפוס התפשטות הגרורות also differs between subtypes. סרטנים לומינליים B show predilection for bone metastasis and, to a lesser degree, lung metastasis. While luminal A cancers also frequently spread to bone, they show lower frequency of metastasis to other sites.

חתימות פרופיל ביטוי גנים provide prognostic information beyond standard clinicopathologic parameters. רוב הגידולים הלומינליים A מסווגים כסיכון גנומי נמוך, while luminal B cancers are often classified as high genomic risk. מחקרים multiples have shown that despite little overlap in their constituent genes, these prognostic signatures show significant overlap in their performance because they primarily measure proliferation patterns.

תגובה לכימותרפיה

רוב הסרטנים הלומינליים B מסווגים כבעלי ציוני הישנות גבוהים בבדיקת Oncotype DX. מחקר NSABP B-20 showed that patients with high recurrence scores (≥31) derived substantial benefit from chemotherapy added to tamoxifen, with a hazard ratio of 0.26 for recurrence and an absolute decrease in distant recurrence rate of 27.6%.

במחקרים נאואדג'ובנטיים, גידולים לומינליים generally exhibit lower pathologic complete response (pCR) rates than HER2-enriched and triple-negative breast cancers. שיעורי ה-pCR עבור סרטנים לומינליים B across multiple studies ranged from 1.4% to 15%, compared to 22-55% for HER2-positive tumors and 27-67% for basal-like cancers.

Despite the relatively low pCR rates, neoadjuvant chemotherapy appears effective in reducing tumor volume in luminal B cancers. Tumors with high prognostic signature values according to several gene expression profiling classifiers are associated with higher probability of pCR.

פאנל הקונצנזוס של St. Gallen recommended that both anthracyclines and taxanes should be included in chemotherapy regimens for luminal B breast cancer. Three major prospective randomized trials—MINDACT, TAILORx, and RxPONDER—are currently testing the usefulness of gene signatures in predicting benefit from adjuvant chemotherapy in ER-positive breast cancer, with results expected between 2015 and 2017.

תגובה לטיפול אנדוקריני

הראיות התומכות ביתרון יחסית נמוך יותר מטיפול אנדוקריני בתת-הסוג הלומינלי B come from several important studies. מטה-אנליזה של EBCTCG showed small benefits with tamoxifen in patients with low ER levels. במחקר BIG 1-98, patients with lower ER levels had worse disease-free survival than those with high ER levels.

שינויים דינמיים בביטוי Ki67 during endocrine therapy can predict outcomes in luminal breast cancer. במחקר IMPACT, patients with higher Ki67 expression after 2 weeks of endocrine therapy had worse prognosis, and this was particularly evident in luminal B-like tumors.

מחקר POETIC is currently evaluating whether Ki67 levels after 2 weeks of aromatase inhibitor therapy can predict long-term outcome better than baseline Ki67. תוצאות מוקדמות show that on-treatment Ki67 is indeed a stronger predictor of recurrence-free survival.

מחקרים comparing different endocrine agents show mixed results in luminal B patients:

• במחקר ATAC, ER-positive/PgR-negative patients obtained greater relative benefit from anastrozole than from tamoxifen (HR 0.42)
• במחקר BIG 1-98, high Ki67 predicted greater efficacy of letrozole over tamoxifen (HR 0.53)
• However, using the surrogate luminal B definition, no difference was seen between tamoxifen and letrozole

ביטוי יתר HER2-positive increases the risk of disease recurrence (relative risk 1.42) independently from the type of hormone treatment, suggesting no additional benefit from aromatase inhibitors over tamoxifen in this subgroup.

השלכות קליניות עבור מטופלות

עבור מטופלות שאובחנו עם סרטן שד לומינלי B, למחקר זה יש כמה השלכות חשובות. ראשית, תת-סיווג מדויק is crucial for determining appropriate treatment strategies. מטופלות should discuss comprehensive biomarker testing with their oncologists, including ER, PgR, HER2, and Ki67 status, and consider gene expression profiling when appropriate.

החלטות טיפול should reflect the aggressive nature of luminal B disease. רוב המטופלות will benefit from chemotherapy in addition to endocrine therapy, particularly those with high recurrence scores or high proliferation indices. השילוב של anthracyclines and taxanes is often recommended.

טיפול אנדוקריני remains fundamental, but patients should understand that luminal B cancers may show עמידות יחסית לטיפול הורמונלי alone. ניטור תגובה through Ki67 changes after short-term endocrine therapy may help predict long-term outcomes and guide treatment adjustments.

מטופלות עם מחלה לומינלית B HER2-חיובית may benefit from dual targeting of both hormonal and HER2 pathways. ניסויים קליניים are ongoing to identify optimal combination strategies for these patients.

מגבלות הידע הנוכחי

מספר מגבלות משמעותיות משפיעות על ההבנה הנוכחית שלנו של סרטן שד מסוג לומינאלי B. היעדר קריטריונים סטנדרטיים להגדרת תת-סוג זה יוצר בלבול הן במחקר והן בפרקטיקה הקלינית. מחקרים שונים משתמשים בערכי סף שונים ל-Ki67 (הנעים בין 14% ל-25%), וישנה שונות משמעותית בין פתולוגים בהערכת Ki67.

רוב הראיות מגיעות מניתוחים רטרוספקטיביים או מניתוחי תת-קבוצות של ניסויים גדולים שלא תוכננו ספציפית לחקר סרטן לומינאלי B. מגבלה זו מצמצמת את חוזק המסקנות שניתן להסיק לגבי אסטרטגיות טיפול אופטימליות.

התרומה היחסית של שגשוג, סטטוס HER2, וביטוי קולטנים הורמונליים לפנוטיפ הלומינאלי B אינה מובנת במלואה. גורמים אלו עשויים להיות בעלי השלכות שונות על תגובה לטיפול ופרוגנוזה, אך מערכות הסיווג הנוכחיות לרוב משלבות ביניהם.

נתונים ארוכי טווח על תוצאות טיפול ספציפיות לחולות לומינאלי B מוגבלים, במיוחד ביחס לתרופות ממוקדות חדשות ולטיפולים משולבים.

כיווני מחקר עתידיים

מספר מאמצי מחקר מתמשכים שואפים להתמודד עם המגבלות הנוכחיות ולשפר את התוצאות עבור חולות סרטן שד לומינאלי B. תוצאות שלושה ניסויים מרכזיים—MINDACT, TAILORx, ו-RxPONDER—יספקו מידע קריטי על השימוש בחתימות גניות להנחיית החלטות כימותרפיה במחלה חיובית לקולטן אסטרוגן (ER-positive disease).

מחקר בתרופות ממוקדות מולקולרית מבטיח במיוחד עבור חולות לומינאלי B. מחקרים בוחנים תרופות המכוונות למסלולים ספציפיים המווסתים באופן לקוי בתת-סוג זה, כולל:

• מעכבי מסלול PI3K/AKT/mTOR
• מעכבי CDK4/6
• מעכבי FGFR
• מעכבי HDAC

אסטרטגיות שילוב המתמקדות במספר מסלולים בו-זמנית עשויות להתגבר על העמידות היחסית לטיפול אנדוקריני הנצפית בסרטן לומינאלי B. מספר ניסויים בוחנים טיפול הורמונלי (endocrine therapy) המשולב עם תרופות ממוקדות הן במצב מוקדם והן במצב מתקדם.

שיפור מערכות הסיווג באמצעות שימוש בנתונים גנומיים משולבים עשוי להוביל לסטרטיפיקציה מדויקת יותר של חולות. פיתוח בדיקות סטנדרטיות ושחזירות להערכת שגשוג נותר עדיפות הן למחקר והן לפרקטיקה הקלינית.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Luminal B Breast Cancer: Molecular Characterization, Clinical Management, and Future Perspectives

מחברים: Felipe Ades, Dimitrios Zardavas, Ivana Bozovic-Spasojevic, Lina Pugliano, Debora Fumagalli, Evandro de Azambuja, Giuseppe Viale, Christos Sotiriou, and Martine Piccart

פרסום: Journal of Clinical Oncology, Volume 32, Number 25, September 1, 2014

הערה: מאמר ידידותי זה למטופל מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ופורסם originally ב-Journal of Clinical Oncology. הוא שומר על כל הממצאים המשמעותיים, נקודות הנתונים והמסקנות מהפרסום המדעי תוך הפיכת המידע לנגיש עבור מטופלים משכילים.