הבנת קרצינואידים של הריאה והתימוס: מדריך לחולה לאבחון וטיפול

תוכן עניינים

• שכיחות ואפידמיולוגיה
• אבחון ופתולוגיה/ביולוגיה מולקולרית
• דירוג ומערכת TNM והערכת סיכון
• טיפול במחלה מקומית/אזורית
• טיפול במחלה מתקדמת/גרורתית
• מקור המידע

שכיחות ואפידמיולוגיה

קרצינואידים של הריאה (LCs) וקרצינואידים של התימוס (ThCs) הם גידולים נוירואנדוקריניים נדירים עם מאפיינים ייחודיים. קרצינואידים של הריאה פוגעים בכ-0.2-2 אנשים ל-100,000 מדי שנה הן בארצות הברית והן באירופה. גידולים אלה מהווים 20%-25% מכלל הגידולים הנוירואנדוקריניים ורק 1%-2% מכלל סרטני הריאה.

מעניין לציין שמספרי השכיחות עולים, ככל הנראה בשל מודעות משופרת וטכניקות אבחון מתקדמות, אם כי ייתכן שיש עלייה כוללת אמיתית. קרצינואידים של הריאה פוגעים בשכיחות מעט גבוהה יותר בנשים מאשר בגברים, ומופיעים בדרך כלל בעשור החמישי או השישי לחיים עבור קרצינואידים טיפוסיים וכעשור מאוחר יותר עבור קרצינואידים לא טיפוסיים.

קרצינואידים של התימוס נדירים מאוד, עם שיעור מתוקנן לגיל של 0.02-0.18 מקרים ל-100,000 אנשים בשנה באוכלוסיות אירופה וארצות הברית, בהתאמה. אלה מהווים פחות מ-0.5% מכלל הנאופלזיות הנוירואנדוקריניות וכ-5% מגידולי התימוס. שכיחות קרצינואידים של התימוס עולה באוכלוסיית ארצות הברית, נפוצה יותר בגברים, וגיל האבחון הממוצע הוא 55 שנים.

גם קרצינואידים של הריאה וגם של התימוס עשויים להופיע בחולים עם תסמונת נאופלזיה אנדוקרינית מרובה מסוג 1 (MEN-1) או כאשר יש היסטוריה משפחתית של גידולים קרצינואידים. קרצינואידים של הריאה יכולים להופיע גם בחולים עם היפרפלזיה מפוזרת של תאים נוירואנדוקריניים ריאתיים (DIPNECH).

המלצה: נדירות הגידולים הללו מצדיקה טיפול על ידי צוותים רב-תחומיים מומחים במרכזים מיוחדים בתוך רשתות לאומיות או אירופיות לטיפול מיטבי ומחקר [ראיות רמה V, המלצה דרגה A].

אבחון ופתולוגיה/ביולוגיה מולקולרית

קרצינואידים של הריאה מתבטאים בדרך כלל בתסמינים נשימתיים לא ספציפיים (בעיקר גידולים מרכזיים) או מתגלים באופן אקראי (בעיקר גידולים היקפיים). מיעוט המקרים (7.6% במחקר של 3,002 חולים) מתבטאים בתסמינים הקשורים לייצור יתר הורמונלי, כולל:

• תסמונת קרצינואיד עקב הפרשת סרוטונין ותרכובות אחרות
• תסמונת קושינג עקב הפרשת הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH)
• אקרומגליה עקב הפרשת הורמון משחרר הורמון גדילה (GHRH)

האבחון כולל טכניקות ברונכוסקופיות, ביופסיה טרנס-תורקלית, או פחות שכיח מדיאסטינוסקופיה או אולטרסאונד אנדוסקופי אנדוברונכיאלי (EBUS). העבודה האבחונית עבור קרצינואידים של הריאה והתימוס כוללת מספר שלבים ספציפיים כמתווה בהנחיות.

קרצינואידים של התימוס מתגלים בדרך כלל על ידי תסמינים הקשורים לגידול, תסמינים של גידול פעיל תפקודית, או מתגלים במקרה. הליכים אבחוניים עשויים לכלול ביופסיית ליבה בהנחיית אולטרסאונד או עדיף באמצעות סריקת טומוגרפיה ממוחשבת (CT) של החזה.

האבחון ההיסטופתולוגי מסתמך על מאפיינים מורפולוגיים אופייניים והדגמה של האופי הנוירואנדוקריני באמצעות גילוי סמנים ספציפיים כולל כרומוגרנין A (CgA) וסינפטופיזין. קרצינואידים טיפוסיים (TCs) ולא טיפוסיים (ACs) מובחנים על סמך ספירת מיטוזות ונוכחות או היעדר נמק.

בעוד שמדד Ki-67 (מדד להתרבות תאים) אינו כלול בקריטריונים האבחוניים הפורמליים, הוא עשוי להיות שימושי לאבחנה מבדלת. היחס בין קרצינואידים טיפוסיים ללא טיפוסיים הוא כ-6:10 בסדרות כירורגיות אך עשוי להיות קרוב יותר ל-1:1 במקרים מתקדמים.

קרצינואידים של התימוס עוקבים אחר אותה מערכת סיווג כמו גידולים נוירואנדוקריניים של הריאה עם ארבע קטגוריות. דפוס השינויים הגנטיים שונה מזה של קרצינואידים של הריאה, ותת-קבוצה עם מאפיינים פרוליפרטיביים גבוהים זוהתה לאחרונה. היחס בין קרצינואידים לא טיפוסיים לטיפוסיים של התימוס הוא כ-2:1.

המלצות:

• הטיפול דורש גישה סטנדרטית רב-תחומית במרכזים מומחים [ראיות רמה IV, דרגה A]
• ניתוח סמנים ביולוגיים כולל Ki-67 (MIB 1) [רמה IV, דרגה A], TTF1 [רמה IV, דרגה B], p53/RB1 [רמה IV, דרגה B] מומלץ במקרים נבחרים לאבחנה מבדלת

דירוג ומערכת TNM והערכת סיכון

הערכת סיכון תלויה בפתולוגיה ובדירוג TNM (גידול, קשר לימפה, גרורה) המבוסס על שילוב של הדמיית חתך מוגברת ניגוד תוך-ורידי כולל פאזה עורקית מאוחרת של הכבד והדמיית PET-CT תפקודית עם אנלוגים של סומטוסטטין מסומנים בגליום-68.

כרומוגרנין A בסרום נמדד בכל החולים, בעוד סמנים ביולוגיים ספציפיים נבדקים בהתאם לנוכחות תסמונות תפקודיות. יישום המהדורה השמינית של דירוג TNM של האיגוד הבינלאומי לבקרת סרטן (UICC) מומלץ.

יותר מ-80% מקרצינואידים של הריאה מאובחנים בשלב TNM I או II. האתרים הנפוצים ביותר לגרורות כוללים כבד, עצם וריאה. הסיווג של ארגון הבריאות העולמי (WHO) ודירוג TNM הפתולוגי קשורים באופן מורכב. בחולים העוברים כריתת קשרי לימפה מספקת (10 קשרים או יותר), תדירות קשרי הלימפה החיוביים הייתה 17% (כולל 6% N2-N3) עבור קרצינואידים טיפוסיים או 46% (כולל 23% N2-N3) עבור קרצינואידים לא טיפוסיים.

רוב קרצינואידים של התימוס מאובחנים בשלבים מתקדמים. האתרים הנפוצים ביותר לגרורות כוללים את הפלאורה, הפריקרד, העצם, הריאה והכבד.

הישרדות כוללת מושפעת principalmente מסיווג הפתולוגיה של WHO ודירוג pTNM. בחולים עם קרצינואיד ריאתי בשלב I, II, III או IV, הישרדות ספציפית למחלה ל-10 שנים היא:

• 96%, 85%, 81%, 59% עבור קרצינואידים טיפוסיים
• 88%, 75%, 47%, 18% עבור קרצינואידים לא טיפוסיים

זה מדגים את ההשפעה הפרוגנוסטית העיקרית של סיווג WHO. לאחר כריתה, סיווג WHO ומצב קשרי הלימפה הפתולוגיים מהווים את שני הפרמטרים הפרוגנוסטיים העיקריים.

בשלב הגרורתי, סיווג WHO, מצב performance, רמות כרומוגרנין A, נטל גידול, קליטת הדמיה של קולטני סומטוסטטין, קצב גדילת גידול ותסמונת תפקודית צריכים כולם להיחשב להערכת סיכון מספקת. הישרדות ממושכת של רוב חולי הקרצינואיד הריאתי (כולל 60% הישרדות כוללת ל-5 שנים עבור מקרים גרורתיים) הופכת את פרופיל הרעילות המותאם של התערבויות טיפוליות לקריטי.

הפרוגנוזה של חולים עם גידולים נוירואנדוקריניים של התימוס נותרה גרועה: בסדרות רטרוספקטיביות, הישרדות כוללת ל-5 או 10 שנים הייתה 28%-72% או 26%-60%, בהתאמה. לא אומתה מערכת דירוג ספציפית עבור קרצינואידים של התימוס, כך ששתי מערכות הדירוג TNM ו-Masaoka-Koga מומלצות יחד עם סיווג WHO ומצב הכריתה.

המלצות:

• סיווגי WHO ו-pTNM מהווים את הבסיס לסיווג פרוגנוסטי [רמה II, דרגה B]
• הדמיית חתך מוגברת ניגוד IV כולל פאזה עורקית מאוחרת של הכבד ו-PET-CT עם אנלוגים של סומטוסטטין מסומנים בגליום-68 מהווים את הבסיס להערכת TNM [רמה II, דרגה B]
• גורמים פרוגנוסטיים ספציפיים כולל קצב גדילת גידול או נוכחות תסמונות תפקודיות נחשבים במקרים בשלב מתקדם [רמה IV, דרגה B]
• הישרדות ממושכת של רוב חולי הקרצינואיד הריאתי הופכת את פרופיל הרעילות המותאם של התערבויות טיפוליות לקריטי [רמה V, דרגה A]

טיפול במחלה מקומית/אזורית, הישנות מקומית וטיפול אדג'ובנטי

יש לשקול שליטה בתסמונת התפקודית לפני כל התערבות טיפולית פולשנית. ניתוח מייצג את הטיפול המועדף הן עבור קרצינואידים ריאתיים טיפוסיים והן לא טיפוסיים, אפילו עם גרורות לקשרי לימפה N2.

גישה כירורגית תלויה בגודל הגידול, מיקומו והערכת הביופסיה הטרום-ניתוחית. בחירות בין ניתוח פתוח וגישות פולשניות מינימליות תלויות בניסיון המנתח. הגישה המועדפת כוללת כריתת ריאה אנטומית וכריתת קשרי לימפה עם מינימום שש תחנות קשרים.

כריתה בשיטת wedge עשויה להגביר את הסיכון להישנות גידול, במיוחד בקרצינואידים טיפוסיים עם קשרי לימפה חיוביים או קרצינואידים לא טיפוסיים בדרגת ביניים. בקרצינואידים לא טיפוסיים וקרצינואידים טיפוסיים עם קשרי לימפה חיוביים, לובקטומיה מדווחת כעדיפה על פני סגמנטקטומיה במונחי הישרדות כוללת במחקרים מסוימים.

הליכים ברונכופלסטיים מועדפים עבור גידולים מרכזיים מתאימים כדי להימנע מפנאומונקטומיה. יש לדון בהעברת חולים למרכזים מומחים לכריתה בשיטת sleeve. כריתת קשרי לימפה שיטתית מומלצת מכיוון שגרורות לקשרי לימפה עשויות להי�observed ב-27% מהקרצינואידים הטיפוסיים ועד 47% מהקרצינואידים הלא טיפוסיים.

כריתה מלאה (R0) מושגת בלמעלה מ-85% מהמקרים. מעקב רדיולוגי watchful עשוי להיחשב עבור גידולים קטנים ללא מעורבות קשרי לימפה במצבים מסוימים כולל DIPNECH, חולי MEN-1 וחולים עם מחלות רקע.

לאחר מעקב חציוני של 54-121 חודשים, הישנויות מתרחשות עד 7% מהקרצינואידים הטיפוסיים ועד 35% מהקרצינואידים הלא טיפוסיים, כש-שליש מהן הישנויות מקומיות. עבור הישנות מקומית, כריתה כירורגית עם כוונה רדיקלית מומלצת כאשר היא אפשרית טכנית.

מחקרים רטרוספקטיביים גדולים דיווחו על היעדר תועלת של טיפול אדג'ובנטי הן בקרצינואידים טיפוסיים והן לא טיפוסיים. לכן, טיפול אדג'ובנטי שגרתי אינו מומלץ, אם כי הוא עשוי להיחשב בחולים מתאימים נבחרים עם סיכון גבוה במיוחד להישנות לאחר דיון רב-תחומי.

עבור קרצינואידים של התימוס, הספרות הזמינה מציעה שאין תועלת מטיפול אדג'ובנטי. רוב המומחים מציעים לדון באופן individual בטיפולים לאחר הניתוח עם חולים שעברו כריתה בשלב מתקדם.

המלצות:

• שליטה בתסמונת התפקודית לפני כל התערבות פולשנית [רמה V, דרגה A]
• כריתת ריאה אנטומית עם כריתת קשרי לימפה מומלצת [רמה IV, דרגה B]
• מעקב watchful או כריתה תת-אונתית נחשבים לתת-קבוצות חולים מסוימות [רמה V, דרגה C]
• אין המלצה על טיפול אדג'ובנטי שגרתי [רמה IV, דרגה C עבור AC; רמה IV, דרגה D עבור TC]
• תימתומיה עם כריתת קשרי לימפה מומלצת עבור קרצינואידים של התימוס [רמה IV, דרגה B]

טיפול במחלה מתקדמת/גרורתית

מטרות הניהול הטיפולי למחלה מתקדמת הן שליטה בגדילת הגידול ובתסמונות התפקודיות, במטרה לשפר הן את איכות החיים והן את ההישרדות. האסטרטגיה הטיפולית האופטימלית ורצף הטיפולים נותר

מאמר זה המותאם למטופלים מבוסס על מחקרים שעברו ביקורת עמיתים מהנחיות הפרקטיקה הקלינית של החברה האירופית לאונקולוגיה רפואית.