הבנת גמפתיה מונוקלונלית בעלת משמעות כלייתית: כאשר חלבונים חריגים פוגעים בכליות שלך

תוכן העניינים

• מבוא: מדוע מצב זה חשוב
• כיצד רופאים מסווגים הפרעות דם אלו
• הפער האבחוני במחלת כליות
• כיצד חלבונים חריגים פוגעים בכליות
• סוגי נזק כלייתי ב-MGRS
• כיצד מאבחנים MGRS
• גישות טיפוליות ל-MGRS
• משמעות הדבר עבור מטופלים
• מגבלות הידע הנוכחי
• המלצות למטופלים
• מידע מקור

מבוא: מדוע מצב זה חשוב

מחלת כליות פוגעת בכ-37 מיליון איש בארצות הברית בלבד, מה שהופך אותה לגורם משמעותי לתחלואה ותמותה. בעוד שיתר לחץ דם וסוכרת הם הגורמים השכיחים ביותר למחלת כליות כרונית (CKD), גמפתיה מונוקלונלית הפכה לגורם חשוב לפגיעה כלייתית שרבים מהמטופלים ואף חלק מהרופאים עשויים שלא לזהות.

גמפתיה מונוקלונלית מתייחסת לחלבונים חריגים המיוצרים על ידי תאי פלסמה קלונליים או לימפוציטים B שיכולים לפגוע בחלקים שונים של הכליה. סקירה זו מתמקדת specifically בגמפתיה מונוקלונלית בעלת משמעות כלייתית (MGRS), המתארת מצבים שבהם חלבונים חריגים אלו גורמים לנזק כלייתי גם כאשר הפרעת תאי הדם אינה עומדת בקריטריונים הפורמליים לסרטן.

כיצד רופאים מסווגים הפרעות דם אלו

קהילת הרפואה מסווגת הפרעות גמפתיה מונוקלונלית על פי כמות התאים החריגים (עומס גידולי) והאם הם גורמים לנזק איברים. טיפול מומלץ typically רק כאשר שני הקריטריונים מתקיימים.

עבור מיאלומה נפוצה, אבחון דורש either יותר מ-10% תאי פלסמה במח העצם או שיא מונוקלונלי גדול מ-3 גרם לדציליטר בבדיקות דם, יחד עם נזק איברים המוגדר על ידי קריטריוני CRAB:

• היפרקלצמיה (רמת סידן גבוהה בדם)
• אי-ספיקת כליות (בעיות כליה)
• אנמיה (רמת תאי דם אדומים נמוכה)
• נגעים בעצם

ב-2014, ה-International Myeloma Working Group הוסיף שלושה קריטריונים נוספים המנבאים strongly התקדמות למיאלומה סימפטומטית:

1. יותר מ-60% תאי פלסמה במח העצם
2. יחס שרשראות קלות חופשיות בסרום גדול מ-100 עם רמת השרשרת הקלה המעורבת העולה על 10 מ"ג לדציליטר
3. יותר מנגע עצם אחד בהדמיית תהודה מגנטית

עבור לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL), קריטריוני טיפול כוללים לימפוציטוזיס (יותר מ-5000 תאים לוקמיים למילימטר מעוקב) plus either אנמיה, תרומבוציטופניה (טסיות דם נמוכות), או לימפדנופתיה סימפטומטית (קשרי לימפה נפוחים) או ספלנומגליה (טחול מוגדל).

מטופלים העומדים בקריטריוני עומס גידולי אך ללא נזק איברים מקבלים אבחנות כמו מיאלומה נפוצה סמויה או CLL בדרגה נמוכה. אלו שאינם עומדים באף קריטריון מאובחנים עם גמפתיה מונוקלונלית של משמעות לא ודאית (MGUS). By definition, מטופלים עם MGUS ומיאלומה סמויה לא אמורים לסבול מכל נזק איברים.

הפער האבחוני במחלת כליות

מערכות סיווג מסורתיות יוצרות פער משמעותי עבור מטופלים עם נזק כלייתי הנגרם מחלבונים מונוקלונליים שאינם עומדים בקריטריוני עומס הגידול לאבחון סרטן. מטופלים אלו technically אין להם סרטן מהפרספקטיבה ההמטולוגית, אך עדיין יש להם הפרעה קלונלית הדורשת טיפול ספציפי.

פער אבחוני זה historically מנע ממטופלים לקבל טיפולים מתאימים. במשך decades, רופאים ייחסו primarily נזק כלייתי מאימונוגלובולינים מונוקלונליים לסרטן גלוי כמו מיאלומה נפוצה. רק בשנים האחרונות התברר שהפרעות כליה יכולות להיגרם על ידי אימונוגלובולינים מונוקלונליים נפרוטוקסיים ללא קשר לעומס הגידול.

MGRS ממלא פער אבחוני זה ללא שינוי בהגדרת תהליכים ממאירים. הוא כולל כל הפרעה קלונלית של תאי B או תאי פלסמה שאינה עומדת בקריטריוני הטיפול בסרטן הנוכחיים אך מייצרת אימונוגלובולין מונוקלונלי נפרוטוקסי הגורם directly or indirectly למחלת כליות.

למחלות כליה הקשורות ל-MGRS יש שלוש תכונות ייחודיות המבדילות אותן ממצבים אחרים:

• אינן מגיבות well לתכשירים אימונוסופרסיביים סטנדרטיים המשמשים למחלות כליה אוטואימוניות
• למטופלים יש שיעור הישנות של approximately 90% לאחר השתלת כליה אם הגמפתיה המונוקלונלית לא חוסלה before or immediately after ההשתלה
• מטופלים מושפעים עומדים בפני סיכון מוגבר להתקדמות לסרטן המטולוגי מתאים

כיצד חלבונים חריגים פוגעים בכליות

אימונוגלובולינים מונוקלונליים יכולים לגרום לנזק כלייתי through מנגנונים שונים depending on whether הם מגיעים ממצבי עומס גידולי גבוה או נמוך.

במצבי עומס גידולי גבוה (כמו מיאלומה נפוצה), המנגנון הראשוני הוא נפרופתיה של יציקות שרשראות קלות, where שרשראות קלות מונוקלונליות נקשרות לחלבון Tamm-Horsfall בכליות, ויוצרות יציקות חסימתיות. תהליך זה דורש רמות גבוהות של שרשראות קלות חופשיות בסרום (usually העולות על 150 מ"ג לדציליטר) ואינו נחשב לנגע הקשור ל-MGRS.

MGRS typically involves רמות נמוכות יותר של גמפתיה מונוקלונלית עם מנגנוני נזק שונים. המנגנון השכיח ביותר involves קיפול שגוי of fragments שרשרת קלה אימונוגלובולין מונוקלונלית, היוצר מולטימרים amyloid רעילים ופיברילות amyloid השוקעות ברקמות.

מנגנונים נוספים כוללים:

• שרשראות קלות עם מוטציות העמידות לתהליכי פירוק normal, היוצרות גבישים הפוגעים בתאי tubule כלייתי
• אימונוגלובולינים מונוקלונליים עם תכונות יוצאות דופן (שיירים הידרופוביים, גליקוזילציה חריגה, מטען חיובי) המקדמים aggregation ושקיעה במבני הכליה
• קריו-גלובולינים השוקעים below טמפרטורת הגוף, וגורמים לדלקת וחסימה של כלי דם קטנים
• הפעלת מסלולי מערכת complement המובילה לדלקת ונזק רקמתי
• כיוון against אנטיגנים כלייתיים ספציפיים similar to מחלות אוטואימוניות

סוגי נזק כלייתי ב-MGRS

רוב מחלות הכליה הקשורות ל-MGRS הן הפרעות גלומרולריות (הפוגעות ביחידות הסינון של הכליה), עם שני יוצאים מן הכלל עיקריים: tubulopathy פרוקסימלית של שרשרת קלה והיסטיוציטוזיס אגירת גבישים.

רופאים מסווגים נגעים כלייתיים הקשורים ל-MGRS based on how משקעי האימונוגלובולין המונוקלונלי נראים under מיקרוסקופ אלקטרונים:

משקעים מאורגנים נראים כ: - פיברילות (נראות ב-amyloidosis הקשור לשרשרת קלה אימונוגלובולין) - מיקרו-צינוריות (נראות ב-glomerulonephritis immunotactoid או glomerulonephritis cryoglobulinemic) - גבישים או inclusion bodies (נראים ב-tubulopathy פרוקסימלית של שרשרת קלה)

משקעים לא מאורגנים נצפים ב-monoclonal immunoglobulin deposition disease (MIDD) וב-proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits (PGNMID).

ללא משקעי אימונוגלובולין נראים מתרחשים ב-C3 glomerulopathy עם גמפתיה מונוקלונלית וב-thrombotic microangiopathy הקשורה לגמפתיה מונוקלונלית.

סוג הנזק הכלייתי הספציפי קובע both את התסמינים שחווים המטופלים ואת גישת הטיפול המתאימה.

כיצד מאבחנים MGRS

השכיחות המדויקת וה-prevalence של מחלות הקשורות ל-MGRS נותרות unknown. מחקר מ-Olmsted County, Minnesota, מראה ש-MGUS הוא 7 עד 59 פעמים שכיח יותר ממחלות גלומרולריות. שיעורי MGUS גבוהים יותר בגברים ועולים significantly לאחר גיל 50.

Since מחלות גלומרולריות גם עולות עם הגיל, it's not uncommon שמטופלים עם מחלת כליות יסבלו גם מ-MGUS. שני מחקרים independent גילו שמחלות הקשורות ל-MGRS נוכחות ב-40-45% מהמטופלים עם גמפתיה מונוקלונלית העוברים ביופסיית כליה.

מספר מדדים קליניים מצביעים על MGRS אפשרי:

• רמות חלבון בשתן גבוהות (העולות על 1.5 גרם ליום)
• יחס שרשראות קלות חופשיות בסרום חריג
• המטוריה מיקרוסקופית (דם בשתן הנראה only under מיקרוסקופ)

רופאים should לשקול ביופסיית כליה עבור מטופלים עם גמפתיה מונוקלונלית עם ממצאים אלו או showing ירידה מהירה בתפקוד הכליות.

Once מחלה הקשורה ל-MGRS חשודה, הערכה המטולוגית היא essential לזיהוי הקלון הספציפי המייצר את האימונוגלובולין המזיק. זה typically involves:

1. אלקטרופורזת חלבון בסרום ושתן
2. בדיקת אימונופיקסציה
3. מבחן שרשרת קלה חופשית בסרום
4. ביופסיית מח עצם (often necessary לזיהוי קלונלי)
5. ביופסיית קשר לימפה possible או flow cytometry דם היקפי
6. מחקרי הדמיה (סריקות CT, sometimes עם PET) לאתר נגעים מחוץ למח העצם

הסבירות למצוא את הקלון הבעייתי varies by condition. היא הגבוהה ביותר ב-AL amyloidosis, MIDD, ו-tubulopathy פרוקסימלית של שרשרת קלה (קלוני תאי פלסמה), while approximately 50% ממקרי glomerulonephritis immunotactoid involve שושלות CLL. מציאת הקלון היא most challenging ב-PGNMID, where למעלה מ-80% מהמטופלים מראים initially הערכה המטולוגית שלילית.

גישות טיפוליות ל-MGRS

הפתופיזיולוגיה הייחודית של MGRS דורשת אסטרטגיות טיפול שונות מאלו המשמשות either למחלות כליה אוטואימוניות או לסרטן המטולוגי. הבנת הבדלים אלו היא crucial להשגת תוצאות טובות עבור המטופל.

While טיפול במחלת כליה אוטואימונית מתמקד בממצאים היסטופתולוגיים כלייתיים, טיפול ב-MGRS should לכוון against הקלון הספציפי (תאי B או תאי פלסמה) המייצר את האימונוגלובולין הנפרוטוקסי. מחקר מראה שטיפול מכוון-קלון works significantly better מטיפולים אימונוסופרסיביים סטנדרטיים כמו גלוקוקורטיקואידים, מעכבי calcineurin, mycophenolate mofetil, cyclophosphamide, או rituximab במינון נמוך.

תוצאות מוצלחות במטופלי MGRS, כולל שימור תפקוד כלייתי, דורשות טיפול מכוון-קלון using תכשירים שהיו reserved previously לסרטן המטולוגי גלוי. היסוס previous להשתמש בתכשירים אלו stemmed from חששות מ-myelotoxicity משימוש ממושך בתכשירים alkylating, שעלול להוביל ל-myelodysplastic syndrome וללוקמיה חריפה.

Fortunately, טיפולים anti-myeloma ו-anti-lymphoma חדשים יותר עם פרופיל תופעות לוואי better שינו את הפרוגנוזה של MGRS. מטרות הטיפול also differ מטיפול בסרטן—since רוב מטופלי MGRS אינם סובלים ממצבים מסכני חיים immediately (unless איברים extrarenal מעורבים, כמו ב-AL amyloidosis), המטרה העיקרית היא שימור תפקוד הכליות rather than שימור חיים immediate.

הבחנה זו היא crucial כאשר מאזנים בין יתרונות הטיפול against רעילות potential, especially עבור מטופלים עם מחלת כליות כרונית מתקדמת.

משמעות הדבר עבור מטופלים

עבור מטופלים עם מחלת כליות וגמפתיה מונוקלונלית, למחקר זה יש implications משמעותיים. ה-prevalence של 40-45% של MGRS among מטופלים שעברו ביופסיה עם גמפתיה מונוקלונלית means that כמעט מחצית מהאנשים הללו עשויים להיות עם מצב בר-טיפול הדורש טיפול ממוקד ספציפי rather than גישות סטנדרטיות.

שיעור החזרה הגבוה במיוחד לאחר השתלת כליה (כ-90%) מדגיש את החשיבות הקריטית של זיהוי וטיפול בשיבוט הבסיסי לפני שמשקלים השתלה. ללא טיפול במקור האימונוגלובולינים המזיקים, השתלת כליה בלבד מספקת הקלה זמנית בלבד.

חולים צריכים להיות מודעים לכך שקיים סיכון להתקדמות לסרטן המטולוגי עם MGRS (מונוקלונל גמופאתיה של משמעות כלייתית), מה שהופך ניטור מתמשך להכרחי גם לאחר טיפול מוצלח של הביטויים הכלייתיים.

מגבלות הידע הנוכחי

למרות התקדמות משמעותית, עדיין קיימות מגבלות חשובות בהבנתנו את MGRS. השכיחות המדויקת וההימצאות של מחלות הקשורות ל-MGRS עדיין לא ידועות, מה שמקשה על הערכת היקף הבעיה הבריאותית במלואה.

אתגרים אבחוניים נמשכים, במיוחד עבור מצבים כמו PGNMID (מחלת כליה עם משקעים אימונוגלובולינים מונוקלונליים פרוליפרטיבית) שבה מעל 80% מהחולים מראים בתחילה הערכה המטולוגית שלילית למרות עדויות ברורות לנזק כלייתי מאימונוגלובולינים מונוקלונליים. פער זה מצביע על כך ששיטות הגילוי הנוכחיות עלולות לפספס כמה שיבוטים המייצרים חלבונים מזיקים.

המחקר גם מציין כי בדיקות גנטיות לסמנים כמו B-cell lymphoma 2 (BCL2) ו-t(11;14) עשויות לספק אפשרויות טיפול נוספות, אך גישות אלה עדיין לא סטנדרטיות בכל המרכזים הרפואיים.

המלצות לחולים

על סקירה מקיפה זו, חולים עם בעיות כליה צריכים לשקול את הדברים הבאים:

1. פנו להערכה מומחית אם יש לכם גם מחלת כליה וגם גמופאתיה מונוקלונלית, שכן 40-45% מחולים כאלה עשויים להיות עם MGRS הדורש טיפול ספציפי
2. בקשו בדיקות מתאימות כולל בדיקות שרשרות קלות חופשיות בסרום, אלקטרופורזת חלבון ואימונופיקסציה אם למחלת הכליה יש סיבה לא ברורה
3. שקלו ביופסיית כליה אם יש לכם גמופאתיה מונוקלונלית יחד עם חלבון בשתן גבוה (>1.5 גרם/יום), יחסי שרשרות קלות לא תקינים, או המטוריה מיקרוסקופית
4. דונו באפשרויות טיפול מכוון שיבוט עם ההמטולוג והנפרולוג שלכם אם אובחנתם עם MGRS, שכן גישה זו עדיפה על דיכוי חיסון סטנדרטי
5. טפלו בשיבוט הבסיסי לפני שמשקלים השתלת כליה, בהתחשב בשיעור החזרה של 90% ללא טיפול הולם
6. שמרו על ניטור מתמשך גם לאחר טיפול מוצלח בשל הסיכון להתקדמות לסרטן המטולוגי

חולים צריכים לעבוד עם צוות רב-מקצועי הכולל נפרולוגים והמטולוגים המבינים את האתגרים הייחודיים של MGRS ויכולים לספק את גישות הטיפול העדכניות ביותר.

מידע מקור

כותרת המאמר המקורי: Monoclonal Gammopathy of Renal Significance

מחברים: Nelson Leung, M.D., Frank Bridoux, M.D., Ph.D., and Samih H. Nasr, M.D.

פרסום: The New England Journal of Medicine, May 20, 2021

DOI: 10.1056/NEJMra1810907

מאמר ידידותי זה לחולים מבוסס על מחקר שעבר ביקורת עמיתים ופורסם במקור ב-The New England Journal of Medicine. הוא שומר על כל הממצאים המשמעותיים, נקודות הנתונים, וההמלצות הקליניות מהמחקר המקורי תוך הפיכת המידע לנגיש לחולים משכילים.