הבנת מסלול mTOR בהזדקנות, אוטיזם ומחלות

קפיצה לפרק

• יסודות ביולוגיים של mTOR
• תפקיד mTOR בהתפתחות
• היפראקטיבציה של mTOR במחלות
• פוטנציאל טיפולי של רפמיצין
• תופעות לוואי של רפמיצין
• יישומים עתידיים לרפמיצין
• תמלול מלא

יסודות ביולוגיים של mTOR

ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, מתאר את mTOR כצומת מרכזית ששמורה אבולוציונית. הוא מזהה תנאים סביבתיים, במיוחד רמות חומרי הזנה, ומסדיר את הגדילה התאית בהתאם. רמות חומרי הזנה גבוהות מאותתות ל-mTOR לקדם גדילה ורבייה. תפקיד יסודי זה אומר ש-mTOR מעורב כמעט בכל תהליך ביולוגי. ד"ר מאט קאברליין, MD, מסביר כי הפרעה ל-mTOR יכולה לשנות תהליכים אלה באופן משמעותי.

תפקיד mTOR בהתפתחות

mTOR חיוני לחלוטין להתפתחות תקינה. ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, מציין כי עכברים ללא mTOR פעיל אינם יכולים לשרוד עד לבגרות. כמעט כל תהליך התפתחותי דורש הפעלת mTOR לצורך גדילה תקינה. עם זאת, שמירה על הפעלה זו לאחר ההתפתחות היא לרוב לא אופטימלית לבריאות ואריכות חיים לטווח ארוך. זה יוצר פשרה ביולוגית בין גדילה להזדקנות.

היפראקטיבציה של mTOR במחלות

היפראקטיבציה של mTOR בבגרות היא מניע מרכזי למצבים פתולוגיים רבים. ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, קובע כי רוב המחלות הקשורות לגיל כרוכות בפעילות יתר של mTOR. זה כולל הפרעות המתחילות במהלך ההתפתחות, כמו צורות מסוימות של אוטיזם, סרטן ילדות ומחלות אוטואימוניות. ביטוי המחלה הספציפי תלוי באיזה רקמה מתרחשת היפראקטיבציה של mTOR. זה מסביר את המגוון הרחב של מצבים המקושרים למסלול יחיד זה.

פוטנציאל טיפולי של רפמיצין

רפמיצין, מעכב mTOR, מראה הבטחה טיפולית משמעותית. ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, מסביר כי עיכוב mTOR לאחר ההתפתחות יכול להאט הזדקנות ואף להפוך חלק מהדרדרויות תפקודיות. הוא יכול להאריך תוחלת חיים באורגניזמים מודל. יכולת התרופה לנטרל היפראקטיבציה של mTOR הופכת אותה למועילה עבור הפרעות שונות. ד"ר קאברליין מדגיש כי רפמיצין אינו תרופת פלא, אך השפעותיו מבוססות על ביולוגיה מוצקה.

תופעות לוואי של רפמיצין

כמו כל תרופה חזקה, לרפמיצין יש סיכון לתופעות לוואי. ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, מדגיש כי עיכוב mTOR בצורה לא מתאימה יכול להיות מזיק. תופעות לוואי אלה בולטות במיוחד במינונים גבוהים, בדומה לסיכונים הקשורים להגבלה קלורית. הבנת האיזון בין תועלת לסיכון חיונית ליישום הקליני שלו. ד"ר אנטון טיטוב, MD, וד"ר קאברליין דנים בחשיבות הגישה הזהירה הזו.

יישומים עתידיים לרפמיצין

עתיד הרפמיצין extends הרבה מעבר לאישור ה-FDA המקורי למניעת דחיית השתלות איברים. ד"ר מאט קאברליין, MD, PhD, נרגש במיוחד מהפוטנציאל שלו להפרעות הקשורות לגיל. הוא גם מדגיש שימושים off-label מתפתחים, כולל בפסיכיאטריה. חלק מהפסיכיאטרים מדווחים על השפעות מדהימות כאשר משלבים רפמיצין עם תרופות פסיכיאטריות אחרות. ד"ר קאברליין צופה הרחבה משמעותית של האינדיקציות הקליניות של רפמיצין בשנים הקרובות.

תמלול מלא

ד"ר אנטון טיטוב, MD: אם נצלול לביוכימיה ברמה המולקולרית, עשית הרבה מחקר, במיוחד על אפנון מסלול mTOR בהזדקנות ובריאות. כתבת בהרחבה על הקשרים של מסלול mTOR עם אוטיזם, אפילפסיה ומחלת כליות פוליציסטית.

האם תוכל לסכם בקצרה את הנושא הנרחב מאוד של mTOR בבריאות, הזדקנות ומחלות באדם כפי שהוא קשור להזדקנות נורמלית, אך גם לאוטיזם, אפילפסיה ומחלת כליות פוליציסטית? כפי שהזכרת בכתביך—

ד"ר מאט קאברליין, MD: בטח. זה יהיה הכללה כי כדי לעשות צדק עם הנושא הזה, צריך לצלול עמוק שייקח שעות.

דרך אחת להעריך את mTOR היא שהיא צומת מרכזית מאוד ששמורה אבולוציונית לזיהוי הסביבה ולאחר מכן ויסות גדילה תאית, רקמתית, איברית או בעלי חיים בהתאם לתנאים סביבתיים. כאשר רמות חומרי הזנה בסביבה גבוהות, מבחינה אבולוציונית, זה אות לגדול ולהתרבות. זה הגיוני רק לגדול ולהתרבות כאשר יש אוכל around, ו-mTOR הוא כנראה השחקן החשוב ביותר בתהליך קבלת ההחלטות הזה.

מכיוון ש-mTOR כל כך בסיסי לגדילה וחלוקה תאית, הוא משחק תפקיד כמעט בכל תהליך ביולוגי שאפשר לחשוב עליו. אם מפריעים ל-mTOR, אפשר להפריע לתהליך הזה. עבור התפתחות, mTOR חיוני. אם יוצרים עכבר שאין לו mTOR, מקבלים עכבר מת. הוא לא יכול לגדול ולהפוך לבוגר. כמעט כל תהליך התפתחותי כרוך בהפעלת mTOR.

מה שקורה לעתים קרובות הוא שלאחר ההתפתחות, הפעלת mTOR נשמרת ברמה שאינה אופטימלית לבריאות ואריכות חיים. בהקשר של הזדקנות, נצפה שאם מעכבים mTOR עם רפמיצין לאחר ההתפתחות, מאטים הזדקנות, במקרים מסוימים הופכים דרדרויות תפקודיות עם ההזדקנות, ומגבירים תוחלת חיים.

בהגדרה, זה אומר לך שהפעלת mTOR בבגרות אינה אופטימלית לאריכות חיים. זה עשוי להיות אופטימלי לרבייה, אבל יש לזה מחיר במונחים של אריכות חיים. התוצאה של היפראקטיבציה של mTOR במהלך הבגרות היא הופעת מצבים פתולוגיים רבים שונים.

למעשה, לרוב המצבים הפתולוגיים המלווים הזדקנות יש תפקיד להיפראקטיבציה של mTOR בתהליכים אלה. זה מסביר מדוע תרופה כמו רפמיצין, המעכבת mTOR, מעכבת או הופכת את התוצאות הפתולוגיות הללו של ההזדקנות.

מה שרמזת אליו הוא תוצאה מעניינת באמת אחרת של התפקיד ש-mTOR משחק כמקדם גדילה יסודי. יש מגוון הפרעות, שלפחות יכולות להתחיל במהלך ההתפתחות, שנגרמות על ידי הפעלת יתר של mTOR מעבר לרמה הנדרשת לגדילה והתפתחות. זה מוביל, או לפחות תורם, לדברים כמו אוטיזם, סרטן ילדות מסוים, או הפרעות אוטואימוניות מתמשכות מסוימות.

אלה יכולים להיות מתורגמים ישירות חזרה להיפראקטיבציה של mTOR. שם אתה מקבל את האוסף הזה של הפרעות, שעל פני השטח, לא מחוברות באופן ברור. זה לא ברור מדוע הזדקנות תיפגע מאותו מסלול ביולוגי באותו כיוון כמו אוטיזם.

אבל כשחושבים יותר על התפקיד היסודי ש-mTOR משחק בהתפתחות של פחות או יותר כל רקמה ואיבר בגוף, זה מתחיל להיות קל יותר להבין. אם אתה מקבל היפראקטיבציה של mTOR ברקמה ספציפית אחת, זה יוביל למצב מחלה ספציפי, שנראה שונה מהיפראקטיבציה של mTOR ברקמה אחרת או ברמה אחרת.

זה תורם למגוון הזה של מצבים פתולוגיים שבהם היפראקטיבציה של mTOR נראית משחקת תפקיד, ורפמיצין נראה שיש לו השפעות מועילות. אני זהיר לא לנסות אפילו להתקרב לומר שרפמיצין הוא תרופת פלא. במובנים מסוימים, העובדה שהוא נראה משפיע על כל המחלות השונות הללו גורמת לו להישמע כמו תרופת פלא. זה לא. הביולוגיה הגיונית מאוד כשמבינים אותה.

חשוב להעריך that, בדיוק כמו עם הגבלה קלורית, דיברנו על הסיכון לתופעות לוואי. יש סיכונים לתופעות לוואי מעיכוב mTOR בצורה לא מתאימה. אנחנו יודעים שלרפמיצין יש תופעות לוואי, especially במינונים גבוהים.

זו לא תרופה מושלמת, אבל אני חושב שיש לה הרבה פוטנציאל להיות שימושית עבור מגוון הפרעות מעניינות ולא מחוברות באופן ברור באנשים. אני נרגש ביותר מהתועלת הפוטנציאלית של רפמיצין להפרעות הקשורות לגיל, אבל אני חושב שיש לו פוטנציאל גם עבור סוגים אחרים של הפרעות.

רק כדי לתת לך דוגמה, אני מכיר כמה פסיכיאטרים עכשיו שיש להם השפעות מדהימות מרפמיצין להפרעות פסיכיאטריות בשילוב עם תרופות אחרות הנפוצות להפרעות פסיכיאטריות. אני חושב שנראה במהלך השנים הבאות הופעה של רפמיצין בשימוש להפרעות או אינדיקציות שלא קשורות למה שרפמיצין אושר originally על ידי ה-FDA, שהוא למניעת דחיית השתלות איברים. זו תרופה מעניינת באמת ותחום ביולוגיה מסובך ומעניין מאוד.