טיפול הורמונלי וסיכון לסרטן השד: אסטרוגנים, פרוגסטינים וגורמים סביבתיים

קפיצה לפרק

• אסטרוגנים כמקדמי סרטן
• הערכת סיכון לאסטרוגנים סביבתיים
• פרוגסטינים וסיכון לסרטן השד
• ממצאי יוזמת הבריאות של הנשים
• המלצות לטיפול הורמונלי
• תמליל מלא

אסטרוגנים כמקדמי סרטן

ד"ר מארק ליפמן, MD, מסביר שאסטרוגנים פועלים בעיקר כמקדמי סרטן השד ולא כחומרים מסרטנים ישירים. הוא משתמש באנלוגיה היסטורית של חומרים מסרטנים ומקדמים מניסויים בעור אוזני עכברים. מינון נמוך ולא מסרטן של חומר מסרטן בשילוב עם גירוי פיזי (המקדם) גרם לסרטן. באופן דומה, אסטרוגנים מקדמים את צמיחת תאי השד שכבר ספגו נזק גנטי.

ד"ר ליפמן מספק דוגמה קלינית חזקה עם נשאיות מוטציית BRCA. לנשים אלה סיכון של 90% לחלות בסרטן השד במהלך חייהן. עם זאת, אם הן עוברות כריתת שחלות (סירוס), שמסירה את המקור העיקרי לאסטרוגן אנדוגני, סיכון הסרטן שלהן הופך מינימלי. זה מדגים כיצד קידום אסטרוגן נדרש להתבטאות הנטייה הגנטית הבסיסית.

הערכת סיכון לאסטרוגנים סביבתיים

הדיון עם ד"ר אנטון טיטוב, MD, עובר לסכנות סביבתיות המחקות אסטרוגן, כמו אלה שנמצאות בקבלות נייר תרמי ובבקבוקי פלסטיק. ד"ר מארק ליפמן, MD, מכיר בתרכובות אלה כאמיתיות אך נשאר ספקן לגבי תרומתן הכמותית לסיכון לסרטן השד באורח חיים מערבי. הוא מצביע על מחקרים בנשים אסייתיות, שם צריכה גבוהה של סויה (מקור לפיטואסטרוגנים) לא מראה הבדל משמעותי בסיכון לסרטן השד בהשוואה לאלה עם צריכה נמוכה.

ד"ר ליפמן מציע שההשפעה החזקה של האסטרוגנים האנדוגניים של האישה עצמה כנראה גוברת על ההשפעה של החשיפות הסביבתיות הקטנות יותר. הוא מציין חריג חשוב: חלק מהאסטרוגנים, כמו דיאתילסטילבסטרול (DES) הידוע לשמצה, יכולים ליצור אדוקטים של DNA ולפעול כחומרים מסרטנים אמיתיים, לא רק כמקדמים. זה מדגיש את המורכבות המעודנת של תרכובות אסטרוגניות שונות.

פרוגסטינים וסיכון לסרטן השד

ד"ר מארק ליפמן, MD, מזהה פרוגסטינים כאשמים עיקריים בהגברת סיכון לסרטן השד. הוא מסביר את ההקשר ההיסטורי: טיפול באסטרוגן בלבד הקל על תסמיני גיל המעבר אך גרם לעלייה דרמטית בסרטן רירית הרחם. הוספת פרוגסטינים נועדה להגן על רירית הרחם, מה שהיא עשתה בהצלחה.

עם זאת, בניגוד לרחם, פרוגסטינים מעודדים צמיחה ברקמת השד. ד"ר ליפמן מצטט ראיות המראות שקצב חלוקת התאים בשד הוא הגבוה ביותר במהלך השלב הלוטאלי של המחזור החודשי, כאשר רמות הפרוגסטרון מוגברות. יתר על כן, טיפול הורמונלי חלופי המכיל אסטרוגנים בתוספת פרוגסטינים הראה עלייה בצפיפות השד בממוגרפיות, סמן להתפשטות.

ממצאי יוזמת הבריאות של הנשים

ד"ר מארק ליפמן, MD, דן בניסויים המכריעים של יוזמת הבריאות של הנשים (WHI), שסיפקו ראיות מוחלטות על סיכוני הטיפול ההורמונלי. הניסוי הראשון חילק באופן אקראי נשים לאחר גיל המעבר לפלצבו או לטיפול משולב באסטרוגן בתוספת פרוגסטין. התוצאות היו מדהימות: לאחר חמש שנים של שימוש, שכיחות סרטן השד הוכפלה בקבוצת הטיפול ההורמונלי.

ניסוי WHI שני התמקד בנשים שעברו כריתת רחם. נשים אלה חולקו באופן אקראי לקבלת טיפול באסטרוגן בלבד (Premarin) או לפלצבו. במחקר זה, לא הייתה עלייה בסיכון לסרטן השד הקשורה לאסטרוגן בלבד. הבדל קריטי זה אישר שהרכיב הפרוגסטיני היה הגורם העיקרי להגברת סיכון הסרטן שנצפה בניסוי הראשון.

המלצות לטיפול הורמונלי

על בסיס הראיות, ד"ר מארק ליפמן, MD, מציע דעה קלינית חזקה על טיפול הורמונלי. הוא קובע שפרוגסטינים הם "תרופות נוראיות לקידום סרטן השד" ולא צריכים להינתן לרוב האנשים. הוא מדגיש שהם גם מזיקים לבריאות כלי הדם ולסיכון למחלות לב.

השיחה עם ד"ר אנטון טיטוב, MD, מדגישה את החשיבות של הבנת מנגנוני קידום הסרטן. עבור נשים מודאגות מסיכון לסרטן השד, במיוחד אלה עם היסטוריה משפחתית או נטייה גנטית, הימנעות מטיפול משולב באסטרוגן-פרוגסטין היא קריטית. הממצאים מחזקים מדוע מעכבי ארומטאז וטמוקסיפן, החוסמים את השפעות האסטרוגן, יעילים במניעת הישנות הסרטן על ידי הסרת אות הקידום.

תמליל מלא

ד"ר מארק ליפמן, MD: אבל יש גם חיקויי אסטרוגן וסכנות סביבתיות בסביבה שאנשים מדברים עליהן. יש חיקויי אסטרוגן אפילו, קראתי, בנייר תרמי. אז אתה לוקח את כרטיס העלייה למטוס שלך, וזה נייר תרמי; אתה לוקח קבלה מחנות המכולת, יש לה נייר תרמי.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: מה עם הסכנות הסביבתיות המחקות הורמוני אסטרוגן?

ד"ר מארק ליפמן, MD: כן, זו שאלה מאוד חשובה. אבל אני נוטה להיות יחסית ספקן. אני מסכים שאסטרוגנים סביבתיים הם אמיתיים. הם הדברים שנכנסים לבקבוקי פלסטיק. הם כל מיני דברים. כמה חוקרים מאוד, מאוד טובים הראו את הדברים האלה. זו לא השאלה.

השאלה היא, כמה כמותית הם תורמים לסיכון לסרטן השד? אחת הדרכים להתקרב לזה היא להסתכל על סביבות שבהן אנשים נחשפים לדברים האלה. אז אחד האסטרוגנים הסביבתיים העיקריים היה מוצרים דמויי סויה מפולי סויה ודברים כאלה.

אבל אם אתה מסתכל, למשל, על נשים אסייתיות שעושות או נשים אסייתיות שלא משתמשות במוצרי סויה, אין הבדל בסיכון לסרטן השד. וכנראה, לדעתי, לפחות באורח חיים מערבי, האסטרוגנים הסביבתיים היחסית קטנים האלה מוצפים על ידי אסטרוגנים אנדוגניים. זה כמו שומה על הצוואר. אני פשוט לא חושב שזה מוסיף יותר מדי.

אבל זה יכול להישאר להוכחה. ואני אומר שזו שאלה שעדיין פתוחה פוטנציאלית. יש עוד דבר אחד שאנחנו צריכים לדון בו כדי לענות על השאלה שלך, בכנות. וזה, אתה צריך להבין שאסטרוגנים נחשבים ביסודם כמקדמי סרטן.

כדי להבין על מה אני מדבר, אתה צריך לחזור לספרות שנמצאת בין חומר מסרטן למקדם. בהגדרה, חומר מסרטן הוא משהו שגורם לסרטן. ובדרך כלל, זה משהו שגורם לנזק DNA. דוגמה קלאסית, אולי אתה זוכר מאפידמיולוגיה, הייתה מטאטאי ארובות.

במשך זמן רב באנגליה במאה ה-17 וה-18, כל טאטאי הארובות קיבלו סרטן עור בשק האשכים. ולמה הם קיבלו סרטן? כי הם מטפסים למעלה ולמטה בארובות, הם מקבלים את זפת הפחם האלה, שמכילים דברים מגעילים. והם לא התקלחו כמו שהם יכלו. הם הצטברו בחלקים מסוימים של משטחי הגוף שלהם, הגוף שלהם, וכולם קיבלו סרטן. זה הגיוני לחלוטין, בסדר.

ואז אנשים התחילו לחקור את זה. אלה נתונים משנות ה-50 וה-60, אבל זו ספרות נפלאה. זה מרתק. ואחד המודלים שהם השתמשו בו היה עור אוזן העכבר. לעכברים יש אוזניים קטנות, והם היו מציירים את האוזניים האלה עם כל החומרים המסרטנים האלה. ובטח מספיק, העכברים כולם קיבלו סרטן עור על האוזניים שלהם.

והם עשו הרבה יחסי מבנה, פעילות, כמויות שונות, מינונים שונים. ובסופו של דבר, אתה יכול למצוא מינון לרוב החומרים המסרטנים האלה אם אתה מצייר פחות ופחות. בסופו של דבר בבעלי החיים, לא מפתיע, זה לא גרם לסרטן. אז היה לך מינון-תגובה, נכון?

ואז הם עשו דברים מעניינים. הם ציירו מינון של החומר המסרטן הזה על האוזן במינון נמוך שלא יגרום לסרטן. ואז הם התחילו לעשות את זה. אתה מסובב את האוזן או מגרד אותה. כל החיות קיבלו סרטן אוזן. אבל אם הם לא נתנו את המינון הנמוך של החומר המסרטן, והם רק גירדו וגירו את האוזן, הם לא קיבלו סרטן.

אז הגירוד והגירוי היה מקדם של השפעת החומר המסרטן. באותו מובן אסטרוגנים מקדמים אירועים גנטיים שכבר מתרחשים בנשים. לדוגמה, הוכחה פורמלית לזה היא שלנשים הנושאות מוטציות BRCA, נשים שיש להן את גן סרטן השד, יש סיכוי של 90% לחלות בסרטן השד במהלך חייהן.

אם הנשים האלה מסורסות—אני לא ממליץ על זה—אבל אם הן במקרה מסורסות, הסיכון שלהן לסרטן השד הוא מינימלי כי האסטרוגנים לא שם כדי לקדם את האירוע הגנטי [מוטציית BRCA]. בסדר.

למה סיפרתי לך את הסיפור הארוך הזה? אחד, זה מעניין, אבל מספר שתיים, סיפרתי לך את הסיפור הזה כי עכשיו זה חוזר לאסטרוגנים סביבתיים. חלק מהאסטרוגנים הסביבתיים הם לא רק מקדמים שגורמים לבלוטת החלב לגדול. אבל חלק מהם יוצרים אדוקטים של אסטרוגן-DNA.

חלק מהאסטרוגנים יוצרים אדוקטים על DNA ומופנים למקומות הלא נכונים. כי האסטרוגנים האלה נקשרים לקולטן האסטרוגן, הם עוברים לגרעין. האסטרוגנים האלה הולכים לאתרים פעילים תעתוקית. וכיוון שחלק מהם הם אסטרוגנים קטכולים, הם יכולים לגרום למוטציות DNA. הם נקשרים ל-DNA, מה שמסביר למה אסטרוגן שונה היה ידוע לשמצה, דיאתילסטילבסטרול (DES).

דיאתילסטילבסטרול (DES) גרם לסרטן בנשים, לא כי הוא קידם גידולים. דיאתילסטילבסטרול (DES) גרם לאדוקטים DNA. זה היה חומר מסרטן אמיתי. מאוד מעניין.

ד"ר אנטון טיטוב, MD: מה עם הפרוגסטרון?

ד"ר מארק ליפמן, MD: זה מעניין. כן, זה סיפור מרתק. וזה בהחלט מספר לך על המורכבות מצד אחד, אבל הפשטות מצד שני. נכון, וזה בהחלט מסביר בדיוק למה זה מסביר why אסטרוגנים הם מקדמים, באותו מובן שמינון נמוך של חומר מסרטן יגרום לסרטן עור באוזן העכבר.

אם יש לך חשיפה לחומרים מסרטנים מסוימים, אתה יכול להסיר את קידום האסטרוגן עם מעכב ארומטאז או תרופה דמוית טמוקסיפן. אתה לא מקבל סרטן כי אתה לא מקדם סרטן. אתה מעלה נקודה מאוד חשובה. נקודה מעניינת.

לפני זמן רב, אנשים ניסו להקל על תסמיני גיל המעבר בנשים, והם היו נותנים להן אסטרוגנים כאשר האסטרוגנים של האישה נעלמו באופן טבעי. והם גילו שכאשר הם נתנו לנשים אסטרוגנים, כמו Premarin—חדשות נפלאות, נשים הרגישו נהדר. הן הרגישו נהדר. לא היו להן תסמיני גיל המעבר. הגלי החום שלהן נעלמו. הן היו מאושרות והכל היה טוב עם העולם, חוץ מזה שכולן קיבלו סרטן רירית הרחם.

הן אכן היו סרטנים בדרגה נמוכה וניתנים לטיפול בקלות. אבל הסיכון לקבל סרטן רירית הרחם הרקיע שחקים כאשר התחלת לתת לנשים אסטרוגנים כי הם קידמו את צמיחת רירית הרחם ברחם. אז, אדם חכם אמר, למה שלא ניתן להן אסטרוגנים בתוספת פרוגסטינים?

כי כולנו יודעים שבמחזור החודשי הרגיל, רירית הרחם המתפשטת שיש לך במחצית הראשונה של המחזור החודשי מומרת לרירית רחם לא מתפשטת, שלב הפרשתי כאשר אתה מקבל פרוגסטינים במהלך השלב הלוטאלי של המחזור החודשי שלך. ואז כאשר זה נפסק, אתה משיל את רירית הרחם שלך, ולאישה יש את המחזור החודשי שלה. הכל טוב עם העולם.

אז כולם אמרו, אין כאן בעיה. פשוט ניתן לנשים אסטרוגן, כדי שירגישו טוב. ונוסיף להן פרוגסטינים על גבי זה, כדי שלא יפתחו סרטן רירית הרחם. הגיוני לחלוטין. אלא שזה לא נכון. הן לא מפתחות סרטן רירית הרחם, אבל מפתחות עוד יותר סרטן השד.

כי בניגוד לרחם, פרוגסטינים מעודדים את צמיחת השד התקין. אז אם מבצעים ביופסיות מחט קטנות של השד ומודדים חלוקת תאים, שיעורי המיטוזה בשד אצל אישה לפני גיל המעבר, זה הכי גבוה במהלך השלב הלוטאלי של המחזור החודשי שלה. זה עולה. אז כבר היה ידוע לפני עשרות שנים שסביר שפרוגסטינים יעודדו את השד.

בנוסף, בניסויים אקראיים שנערכו לפני שנים רבות, הוכח שצפיפות השד, סימן להתרבות בממוגרפיה, עלתה כשנתנו לנשים אסטרוגנים בתוספת פרוגסטינים, בהשוואה לאסטרוגנים בלבד. אז זה היה צפוי לחלוטין.

זה היה כשמישהו סוף סוף הגיע לניסוי יוזמת הבריאות של הנשים. הוא חילק אקראית 8000 נשים לאחר גיל המעבר לפלצבו או 8000 נשים לאחר גיל המעבר לאסטרוגנים בתוספת פרוגסטינים. התוצאה העצובה של המחקר ההוא הייתה שאחרי חמש שנים של אסטרוגן בתוספת פרוגסטין, מה שנקרא טיפול הורמונלי חלופי, שכיחות סרטן השד הוכפלה.

אז אסטרוגנים בתוספת פרוגסטינים הם תרופות נוראיות לסיכון לסרטן השד. במעניין, נשים שכבר עברו כריתת רחם ולהן לא היה סיבה לתת פרוגסטינים כי לא היה רחם לעודד. נערך ניסוי שני של יוזמת הבריאות של הנשים, שבו נשים שעברו כריתת רחם חולקו אקראית לפרמרין ואסטרוגן לעומת כלום.

ובאופן משעשע ונפלא, במחקר ההוא, לא הייתה עלייה בסיכון לסרטן השד עם פרמרין בלבד. כך שהגורם הסיכון האמיתי הוא פרוגסטינים. פרוגסטינים הם תרופות נוראיות לקידום סרטן השד. בנוסף, הם נוראיים לכלי הדם ולמחלות לב. הם פשוט לא צריכים להינתן לאף אחד, בעיקר, זה מה שאני חושב.