אימונותרפיה בסרטן השד: בחירת מטופלים, יעילות והתגברות על עמידות

קפיצה לפרק

• בחירת מטופלים לאימונותרפיה בסרטן השד
• יעילות אימונותרפיה נאואדג'ובנטית לעומת אדג'ובנטית
• סרטן שד שלילי לשלושה קולטנים ואימונותרפיה
• שילובים עתידיים של ADC ואימונותרפיה
• התגברות על עמידות לאימונותרפיה
• אסטרטגיות להפיכת גידולים "קרים"

בחירת מטופלים לאימונותרפיה בסרטן השד

בחירת המטופלים המתאימים היא אבן היסוד להצלחת אימונותרפיה בסרטן השד. ד"ר ג'וזפה קוריליאנו מדגיש כי הטיפול צריך להתבסס על המילייה החיסוני של הגידול. הוא מציין שמטופלים שגידוליהם עשירים בלימפוציטים חודרני גידול (Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs) או מבטאים PD-L1, סביר יותר שיפיקו תועלת משמעותית ממעכבי נקודת ביקורת חיסונית.

יעילות אימונותרפיה נאואדג'ובנטית לעומת אדג'ובנטית

אימונותרפיה מראה הבטחה מרשימה בהקשר הנאואדג'ובנטי, או הטרום-ניתוחי, בסרטן השד. ד"ר ג'וזפה קוריליאנו מסביר כי שימוש באימונותרפיה לפני ניתוח יכול להעלות את שיעור התגובה הפתולוגית המלאה, מנבא חזק להישרדות ארוכת טווח. הוא מייעץ שהמטרה העיקרית צריכה להיות ריפוי מטופלים עם סרטן שד מוקדם, מה שהופך את הגישה הנאואדג'ובנטית לאידיאלית למינוף כוחה של מערכת החיסון.

סרטן שד שלילי לשלושה קולטנים ואימונותרפיה

ההתקדמות המשמעותית ביותר באימונותרפיה לסרטן השד מתרחשת בסרטן שד שלילי לשלושה קולטנים (Triple-Negative Breast Cancer, TNBC). ד"ר ג'וזפה קוריליאנו מצביע על עדויות קליניות התומכות בשילוב כימותרפיה ומעכבי נקודת ביקורת חיסונית כטיפול נאואדג'ובנטי. גישה זו יעילה במיוחד לתת-סוג אגרסיבי זה, החסר אפשרויות טיפול ממוקדות אחרות, ומציעה תקווה חדשה למטופלים בעת האבחנה.

שילובים עתידיים של ADC ואימונותרפיה

עתיד הטיפול בסרטן השד טמון בשילוב שיטות טיפול חזקות. ד"ר ג'וזפה קוריליאנו דן בפוטנציאל של שימוש בנוגדנים מצומדים לתרופה (Antibody-Drug Conjugates, ADCs) כמו ססיטוזומב גוביטקאן עבור מטופלים עם מחלה שיורית לאחר כימותרפיה נאואדג'ובנטית. הוא בטוח שאסטרטגיות עתידיות יכללו שילוב של ADCs ממוקדים מאוד אלה עם מעכבי נקודת ביקורת חיסונית כדי ליצור טיפולים יעילים ועמידים יותר לסרטן שד שלילי לשלושה קולטנים מוקדם.

התגברות על עמידות לאימונותרפיה

לא כל הגידולים מגיבים לאימונותרפיה, אתגר הידוע כעמידות. ד"ר ג'וזפה קוריליאנו מסווג גידולים כ"קרים" (נטולי תאים חיסוניים) או "חמים" (חודרני לימפוציטים). אימונותרפיה יעילה מאוד בגידולים חמים אך נכשלת לעתים קרובות בגידולים קרים. האתגר המרכזי הוא להבין ולהתגבר על המנגנונים הביולוגיים המונעים ממערכת החיסון לזהות ולתקוף גידולים קרים אלה.

אסטרטגיות להפיכת גידולים "קרים"

חוקרים מפתחים אסטרטגיות חדשניות להפיכת גידולים קרים לחמים ולהתגברות על עמידות לאימונותרפיה. ד"ר ג'וזפה קוריליאנו מדגיש מחקרים מתמשכים המשתמשים בהזרקות תוך-גידוליות של אימונומודולטורים, כגון אגוניסטים לקולטן Toll-like 4 (TLR4) או לקולטן Toll-like 7 (TLR7). אסטרטגיה זו מכוונת למשוך לימפוציטים חודרני גידול (TILs) לסביבת המיקרו של הגידול, ולהפוך אותו לרגיש לחיזוק subsequent עם מעכבי נקודת ביקורת חיסונית.

תמליל מלא

ד"ר אנטון טיטוב: כבר הזכרתם כולכם אימונותרפיה לסרטן השד. אתה מומחה גדול באימונותרפיה לסרטן, עם התמקדות בסרטן השד אך גם בגידולים מוצקים אחרים. כמה סוגים של סרטן השד רגישים יותר לאימונותרפיה compared with other types. איך אתה משתמש באימונותרפיה עבור מטופלות עם סרטן השד? האם תוכל לתת סקירה כללית של how to approach this situation?

ד"ר ג'וזפה קוריליאנו: מה שצריך לעשות, כמובן, הוא לבחור חולות סרטן according to the immunological milieu. הן צריכות להיות really enriched בלימפוציטים חודרני גידול (TILs) או בביטוי PD-L1. Personally, I believe that the more the tumor is immune-enriched, the more benefit you will have from immunotherapy.

Some data are coming from the neoadjuvant setting of breast cancer treatment, wherein reaching by PD-L1 expression, you also increase the rate of pathological complete response. Potentially, you can also have a better outcome.

ד"ר אנטון טיטוב: האם אימונותרפיה works better in the neoadjuvant setting in breast cancer or in the adjuvant setting of breast cancer?

ד"ר ג'וזפה קוריליאנו: Potentially, you can cure some patients in the neoadjuvant therapy setting. So my advice is to use immunotherapy in the early breast cancer setting. We also have data on overall survival in the metastatic setting. But ideally, our aim should be to cure all patients with the early diagnosis of breast cancer.

ד"ר אנטון טיטов: You already mentioned some on that topic. But immunotherapy can help patients with early triple-negative breast cancer. However, immunotherapy is often part of the neoadjuvant chemotherapy regimens for triple-negative breast cancer for patients who are just diagnosed. What is known about the efficacy and particular challenges for immunotherapy in the new diagnosis of triple-negative breast cancer?

ד"ר ג'וזפה קוריליאנו: The most advances, I believe, are coming from the neoadjuvant treatment setting, combining chemotherapy plus immune checkpoint inhibitors. But I am sure that in the future, for those patients with residual disease after neoadjuvant chemotherapy, there will be really the opportunity also to use antibody-drug conjugates (ADCs).

There is a very interesting clinical study ongoing actually for patients with residual breast cancer disease comparing adjuvant capecitabine to adjuvant sacituzumab govitecan. In my personal opinion, in the future, we will have a combination of antibody-drug conjugates (ADCs) plus immune checkpoint inhibitors for early triple-negative breast cancer therapy.

Will they be used together? Yes, they will be used together.

ד"ר אנטון טיטוב: So immunotherapy is effective in many cancer types. But sometimes, immunotherapy is not as effective as expected in those tumors which are supposed to be susceptible to immunotherapy. What could explain such resistance to immunotherapy? What are the strategies to overcome resistance to immunotherapy in those tumors that are considered, perhaps overall, to be immunotherapy-sensitive?

ד"ר ג'וזפה קוריליאנו: So you have cold tumors, where immunotherapy doesn't work, and hot tumors that are infiltrated by lymphocytes. In hot tumors, immunotherapy is very effective.

How to overcome these mechanisms of resistance in cold tumors? Maybe what we can do is inject cold tumors with immunomodulators that may attract tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). We are doing some studies now with toll-like receptor four (TLR4) or toll-like receptor seven (TLR7). You can demonstrate that by injecting the tumor you may increase the number of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs).

The strategy is to infiltrate the tumor with a toll-like receptor agonist and then boost the immune system with immune checkpoint inhibitors. So in this way, you make the tumor more susceptible to the immune checkpoint inhibitors.