ניהול תופעות הלוואי של אנטגוניסטים לקולטן המינרלוקורטיקואידים ביתר לחץ דם ובמחלת כליות

קפיצה לפרק

• סיכון להיפרקלמיה עם MRA
• מטבוליטים של ספירונולקטון ומחלת כליות
• ניהול רמות אשלגן גבוהות
• תופעות לוואי אסטרוגניות של MRA
• שיקולי מינון גבוה במצבים מיוחדים
• תרופה חדשה פינרנון למחלת כליות
• תמליל מלא

סיכון להיפרקלמיה עם MRA

אנטגוניסטים לקולטן המינרלוקורטיקואידים (MRA) כמו ספירונולקטון ואפלרנון נושאים סיכון משמעותי לגרימת היפרקלמיה, או רמות אשלגן גבוהות בדם. ד"ר דייוויד אליסון, MD, מדגיש שזו הדאגה העיקרית עם תרופות אלו. הסיכון מוגבר משמעותית כאשר תרופות אלו ניתנות לחולים עם מחלת כליות קיימת. סיכון ההיפרקלמיה מוגבר גם כאשר MRA משולבים עם מעכבי ACE או חוסמי קולטן לאנגיוטנסין (ARB), תרופות נפוצות למצבי לב וכליות.

מטבוליטים של ספירונולקטון ומחלת כליות

ד"ר דייוויד אליסון, MD, מבהיר הבדל פרמקולוגי קריטי בין ספירונולקטון לאפלרנון. המעכבים הפעילים של קולטן המינרלוקורטיקואידים אינם הספירונולקטון עצמו אלא המטבוליטים שלו. בחולים עם תפקוד כלייתי תקין, מטבוליטים אלו אינם מצטברים לרמות בעייתיות. עם זאת, בחולים עם מחלת כליות, מטבוליטים אלו יכולים להצטבר לריכוזים גבוהים. הצטברות זו מובילה לחסימה חזקה וממושכת של הקולטן.

ד"ר דייוויד אליסון, MD, מסביר שהצטברות מטבוליטים זו הופכת את ההיפרקלמיה לקשה במיוחד לטיפול בחולי כליות המטופלים בספירונולקטון. האפקט ההיפרקלמי יכול להימשך עד שבוע מכיוון שהמטבוליטים הפעילים נשארים במערכת. פעילות ממושכת זו אינה בעיה עם אפלרנון, וזו הסיבה שהוא theoretically בחירה בטוחה יותר, אם כי הוא עשוי להיות מעט פחות יעיל בתרחישים קליניים מסוימים.

ניהול רמות אשלגן גבוהות

כאשר חולה המטופל ב-MRA מפתח היפרקלמיה, המטרה היא לנהל את רמת האשלגן תוך המשך הטיפול התרופתי המועיל. ד"ר דייוויד אליסון, MD, מתאר מספר אסטרטגיות קליניות. גישה אחת היא להעלות את מינון משתני הלולאה אם החולה סובל מעומס נוזלים, מכיוון שתרופות אלו מעודדות הפרשת אשלגן. אסטרטגיה מודרנית נוספת כוללת שימוש בתרופות חדשות לקשירת אשלגן דרך הפה.

קושרי אשלגן אלו פועלים במעי כדי למנוע את ספיגת האשלגן התזונתי לזרם הדם. ד"ר דייוויד אליסון, MD, מציין ששימוש בקושרים אלו מאפשר לרופאים להמשיך טיפול בספירונולקטון או אפלרנון תוך מניעת התפתחות היפרקלמיה חמורה ומסוכנת, במיוחד באוכלוסיות בסיכון גבוה של אי ספיקת לב ואי ספיקת כליות.

תופעות לוואי אסטרוגניות של MRA

מעבר להיפרקלמיה, אנטגוניסטים לקולטן המינרלוקורטיקואידים יכולים לגרום לתופעות לוואי אסטרוגניות בשל הדמיון המבני בין הורמוני סטרואידים. ד"ר דייוויד אליסון, MD, מדגיש שספירונולקטון יכול להיקשר לקולטני אסטרוגן, מה שמוביל לסיבוכים כמו גינקומסטיה (הגדלת חזה בגברים) והפרעות וסת בנשים. תופעות לוואי אלו יכולות להיות מטרידות מאוד עבור חולים ומשפיעות על ההיענות התרופתית.

אפקטים אסטרוגניים אלו תלויים במינון. הם פחות נפוצים במינונים הנמוכים (25-50 מ"ג) המשמשים typically לאי ספיקת לב אך הופכים תכופים יותר במינונים גבוהים. חשוב לציין, ד"ר אליסון מציין שאפלרנון הוא חוסם קולטן מינרלוקורטיקואידי ספציפי יותר ואינו גורם לתופעות לוואי אסטרוגניות אלו, מה שמייצג יתרון קליני מרכזי עבור חולים מושפעים.

שיקולי מינון גבוה במצבים מיוחדים

ד"ר דייוויד אליסון, MD, דן באוכלוסיות חולים ספציפיות שלעתים קרובות דורשות מינונים much higher של MRA, מה שמגביר את הסבירות לתופעות לוואי. חולים עם primary aldosteronism, מצב של ייצור יתר של הורמון adrenal, often need high-dose ספירונולקטון therapy. Similarly, חולים עם שחמת כבד who develop ascites and edema also have high aldosterone levels and frequently require ספירונולקטון doses of 100-200 מ"ג per day or more.

במינונים גבוהים אלו, תופעות הלוואי האסטרוגניות של גינקומסטיה והפרעות וסת become very common and can be particularly troubling for patients. This presents a significant clinical challenge, balancing the undeniable benefits of aldosterone blockade in these conditions against the impact of these adverse effects on a patient's quality of life.

תרופה חדשה פינרנון למחלת כליות

ד"ר דייוויד אליסון, MD, מציג את פינרנון, אנטגוניסט חדש ולא סטרואידלי לקולטן המינרלוקורטיקואידים שאושר על ידי ה-FDA within the last two years. Finerenone was specifically developed and approved to slow the progression of chronic kidney disease (CKD), particularly diabetic kidney disease. This represents an emerging and important new indication for aldosterone blockade therapy beyond hypertension and heart failure.

Early evidence suggests that finerenone may be less likely to cause hyperkalemia than spironolactone, though Dr. Ellison cautions that direct head-to-head comparison studies are not yet available. The advent of finerenone provides clinicians with another valuable tool for managing CKD while potentially mitigating the classic side effect profile associated with older MRA.

תמליל מלא

ד"ר דייוויד אליסון, MD: עבור ספירונולקטון, אפלרנון, או האנטגוניסטים לקולטן המינרלוקורטיקואידים, תופעות לוואי completely different. First of all, these drugs can cause hyperkalemia. If you give them to patients with kidney disease, or who are also on ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers, hyperkalemia is pretty common. This is really the bugaboo of these drugs.

One point to make about spironolactone is that it's actually not the spironolactone itself that's the major inhibitor of mineralocorticoid receptors. It's metabolites of spironolactone. In people with normal kidney function, those metabolites don't build up very much. But in a patient with kidney disease, those metabolites can accumulate to high levels.

If you have a patient with kidney disease who's on spironolactone and gets hyperkalemic, that hyperkalemia can be very difficult to treat. It can last for even up to a week, because those metabolic byproducts of the spironolactone are hanging around and still inhibiting the mineralocorticoid receptor. That doesn't occur with eplerenone.

Theoretically, that would make eplerenone a better drug. But it seems like eplerenone is a little less effective in many situations, so many people still tend to use spironolactone.

In terms of the hyperkalemia, this is a big problem, as I mentioned, in the heart failure patient population and also in patients with kidney failure. But I mentioned that we also think these drugs, mineralocorticoid blockers, have other beneficial effects throughout the body. So the goal would be to try and continue these drugs.

But what if a patient develops hyperkalemia? What should you do? One thing we do is push doses of loop diuretics if we think the patient is volume overloaded, because those tend to make you excrete potassium. The other is there are a couple of new classes of potassium binding drugs. People take these oral potassium binders, and there are two of these that people can take that bind the potassium in the gut, so you don't absorb the potassium into your bloodstream.

Many people will use those drugs to try and continue the spironolactone and prevent the development of severe hyperkalemia.

Another really important side effect of the mineralocorticoid receptor blockers that needs to be mentioned is that they do have estrogenic side effects. Because estrogen is a steroid hormone, aldosterone is a steroid hormone; there's some cross binding.

People who take spironolactone can get gynecomastia and menstrual irregularities. This can be quite bothersome to patients. The side effects are not as common using the smaller doses that we use in patients with heart failure, typically 25 to 50 milligrams, but they do occur.

These do not occur with eplerenone, which is a more specific mineralocorticoid receptor blocker. But again, because spironolactone has a lot of evidence in favor of it, people will often turn to spironolactone as the first-line diuretic drug.

That said, when you have a patient with primary aldosteronism, and we haven't talked too much about the situation of cirrhosis of the liver, but patients who develop cirrhosis and ascites and edema with cirrhosis have very high aldosterone levels too.

For patients with primary aldosteronism or cirrhotic ascites, many times we have to use very high doses of spironolactone up to 100-200 or more milligrams a day. Then you see the side effects of the gynecomastia and the menstrual irregularities very commonly, and these side effects can be quite troubling.

So that's only true for those mineralocorticoid receptor blocking drugs, and especially spironolactone.

I should mention there's a brand new mineralocorticoid receptor drug called finerenone. It was just approved by the FDA within the last two years. Finerenone is being marketed because it was shown to slow the rate of progression of chronic kidney disease.

This is another approach to therapy of patients with chronic kidney disease and diabetic kidney disease that really appears to be beneficial. There's some evidence that finerenone is less likely to cause hyperkalemia than spironolactone, although there have been no head-to-head comparisons.

Finerenone was approved to prevent the progression or to slow the progression of chronic kidney disease. That's another indication for these diuretics that we haven't talked about yet. I would say it's an emerging indication for aldosterone blockade.